针刺对比西药治疗糖尿病周围神经病变有效性的Meta分析＊

黄 丽，王秋月，范轶斌，张晓晋，姚群英，金 珠

（上海中医药大学附属第七人民医院 上海 200137）

随着中国经济的发展，人民的膳食结构及生活习惯的改变，肥胖人数日渐增多，糖尿病的发病率也日渐增高[1]。而糖尿病（diabetes mellitus，DM）也成为继肿瘤、心血管疾病后，成为世界范围内的第三大常见病。 糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是DM 最常见的并发症之一，约有的30%糖尿病的病人患有DPN[2]。DPN 的症状有肢体远端感觉麻木、疼痛，甚至还会出现肌肉萎缩、瘫痪等症状等，如若不对其进行控制管理的话，最终可能致残，给患者很大的经济及精神负担[3]。目前对于DPN 的治疗尚无特效方案，常在控制血糖的基础上加以疼痛管理[3]。现有许多药物可改善DPN 的症状[4,5]，起到缓解神经麻痹、肌束震颤、肌体异样的作用，但因多种不良反应且不能控制DPN 病情的进展[6]，患者对使用药物的满意度不是很高[7]。因而，寻求治疗DPN 的最佳治疗方案是目前亟待解决的问题。近年来有大批学术研究[8-10]表明针刺治疗DPN 疗效满意且不良反应较少。陆氏针灸作为一种针灸流派，亦有治疗DPN 的取穴原则及治疗特色，但是针刺对治疗DPN 是否有效还是存有争议。现有相关Meta 分析[11,12]显示了针刺治疗DPN的有效性，但其中一篇[12]选用的对照组不规范；另一篇[11]仅纳入英文文献。因此本文对近几年高质量的针刺治疗DPN 的随机对照试验（randomized controlled trails，RCTs）进行了严格的筛选，并纳入了中文高质量的文献，重新对针刺治疗DPN 的有效性及安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：针刺治疗DPN 的RCTs，盲法与分配隐藏不限，文章要求是中文或者英文，发表时间为建库至2019 年10 月1 日；②研究对象：诊断为DPN 的病人，糖尿病分型、年龄及性别不限；③干预措施：以传统针刺疗法（如单纯针刺、电针等治疗的方法）或联合西药为主要治疗手段，采用常规西药（不包括中成药）疗法作为对照组；④结局指标：有效率、多伦多临床评分系统（Toronto clinical scoring system，TCSS）指标、正中神经运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、正中神经感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、腓神经MNCV、腓神经SNCV。

排除标准：①包括眼针、头皮针、耳针、穴位注射、温针灸、埋线等非普通针具针法的针刺试验研究；②不同选穴或者针刺手法间的比较文献；③文献类型：理论探讨类、临床经验体会及个案报道、综述类、动物实验、会议及学术论文等；④重复发表的文献；⑤疗效评价指标不符合纳入要求的文献；⑥文献设计方案不严谨或者数据不完整或无法获取全文。

1.2 文献检索

文献检索的方式为主题词结合自由词，以“针刺OR 电针 OR 体针”，“糖尿病 OR 二型糖尿病 OR 一型糖尿病OR 消渴”以及“糖尿病周围神经病变OR 多发性末梢神经病变OR DPN”为检索词检索中文数据库：中国生物医学文献光盘数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方资源数据库、重庆维普数据库（VIP）；以“acupuncture OR electroacupuncture OR needle”、“diabetes OR type 2 diabetes OR type 1 diabetes OR diabetes mellitus”、“diabetes peripheral neuropathy OR peripheral neuropathy OR DPN”等词组合检索英文数据库 PubMed、Cochrane Library 及 EMBase 数据库。以上均从其建库以来检索至2019年10月1日结束，两独立研究员互相核对后，尽可能全面纳入中英文文献。

1.3 文献筛查和资料提取

由两位文献提取员分别独立根据关键词在全网搜索文献，将与针刺治疗DPN 的文献资料提取，且交叉核对，若出现争议，由另一独立研究员参与讨论，解决争议。文献筛选时，首先将从题目排除完全不相关的文献，再将相关文献导入Endnote 软件中，剔除重复文献；阅读题目及摘要，排除综述、论文、学术会议等文献；最后阅读全文将符合标准的研究纳入。

文献提取以下几个内容：①研究信息（题名、作者、发表时间等）；②研究对象的基本信息资料（年龄、病程及样本量等）；③治疗组及对照组干预措施、疗程、针刺取穴以及结局指标等；④纳入研究的质量的指标（随机分配的方法，盲法、分配隐藏的实施，随访，不良反应及结局数据等）。出现争议无法解决时时，则通过商讨或由另一独立研究员协助解决。如碰到非常重要又无法获得全文的文献时，联系该研究的通讯作者，假如始终无法得到该文献的试验资料，则将该项研究删除。

1.4 文献质量评估

本研究采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的随机对照实验偏倚风险评估工具[13]，由两名评估员对纳入文献进行偏倚风险评估。出现分歧时，则通过讨论或经由另一独立研究员协助解决。

1.5 统计方法

应用统计软件RevMan 5.3 进行数据统计分析。计数资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）为效应分析统计量，二分类变量采用危险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI，（检验水准为α=0.1），同时用χ2检验结合I2定量判断纳入研究结果有无异质性以及异质性大小。若纳入分析的文献间异质性较低（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入分析的文献间异质性高，有统计学差异（P＞ 0.1，I2＞ 50%），首先分析造成研究结果异质性明显的根源，对其异质性过高的可能原因临床原因或者治疗原因进行亚组分析；排除了以上原因后对异质性较高的研究进行敏感性分析。本研究根据不同的治疗组采用的治疗措施进行亚组分析。Meta 分析的水准设为α=0.05。对纳入的研究用RevMan 5.3 软件的漏斗图及Stata 14.0 软件中的Egger's test 对研究文献的发表偏倚进行分析；当Egger's test中的P≤0.05时，表示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程

初次检索初2686 篇文献，经过多轮筛选后，最终有15篇[8,9,14-27]文献被纳入研究（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征

共有1153例糖尿病周围神经病变患者被纳入，治疗组 581 例，对照组 572 例。其中 5 篇[14,15,22,24,25]的治疗组的干预措施为针刺合并西药，10篇[8,9,16-21,23,26,27]治疗组的干预措施为单纯针刺。纳入文献中10篇[8,16,17,19-22,25-27]的对照组为甲钴胺（肌肉注射或口服），其他5 篇RCTs[9,14,15,18,23]的对照药物为其他营养神经药物，如硫酸辛及维生素B1等。针刺的主要取穴为局部取穴为主，取穴多为足阳明胃经以及足少阳胆经为主，主要腧穴为足三里、阳陵泉、阴陵泉等（表1）。

2.3 纳入研究质量评估

纳入文献具体文献质量评估见表2。

2.4 有效率

总共有8 篇[8,9,17,18,21,23,26-27]文献报道了单纯针刺对比西药的有效率，其异质性较低，采用固定效应模型分析，结果显示：针刺组有效率比西药组高[RR = 0.39，95%CI（0.29，0.54），P＜ 0.000 1]，其差异有统计学意义。3 篇[14,22,25]报道了针刺加西药对比单纯西药治疗DPN 的有效率，异质性检验P=1.0，I2=0%，纳入研究结果显示异质性很低，采用固定效应模型进行合并分析。针刺加西药与西药比较，结果显示针刺加西药对DPN 的治疗效果优于单纯的西药治疗[RR = 0.33，95%CI（0.18，0.61），P=0.000 5]（图2）。

图1 纳入文献流程图

2.5 TCSS评分

2 个RCTs[8,26]报告了针刺组对比西药组的对TCSS评分改善情况。随机效应模型Meta分析结果显示：针刺组TCSS评分改善比西药组更加明显[WMD=-1.62，95%CI（-2.21，-0.1.03），P＜ 0.001]，其差异有统计学意义（图3）。

2.6 正中神经MNCV

7个RCTs[9,17,19-21,23,27]报告了针刺组对比西药组的正中神经MNCV。Meta 分析采用随机效应模型进行，森林图显示：针刺组正中神经MNCV 与西药组相比无显著统计学差异[WMD = 0.50，95%CI（-0.31，1.30），P=0.22]。有3篇RCT[15,22,25]报道了针刺加西药组对比西药组的正中神经MNCV 有显著提高[WMD=2.33，95%CI（1.19，3.47），P ＜0.000 1]，差异有统计学差异（图4）。采用Stata软件对较高的异质性进行敏感性分析，分析结果稳健（图5）。

2.7 正中神经SNCV

有7 个RCTs[9,17,19-21,23,27]报告了针刺组对比西药组的正中神经SNCV，结果显示：针刺组提高正中神经SNCV 优于西药组[WMD = 0.77，95%CI（0.19，1.34），P=0.000 9]，其差异有统计学意义。3 个 RCTs[15,22,25]报告了针刺加西药对比西药组的正中神经SNCV，随机效应模型Meta分析结果显示：针刺加西药组改善正中神经 SNCV 优于西药组[WMD = 2.28，95%CI（0.61，3.96），P= 0.000 8]，差异有统计学意义（图6）。采用Stata 软件对较高的异质性进行敏感性分析，分析结果稳健（图7）。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究风险偏移评价

图2 针刺组与西药组之间有效率的meta森林图

图3 针刺组与西药组之间TCSS的meta森林图

图4 针刺组与西药组正中神经MCV之间的meta森林图

图5 针刺组与西药组正中神经MCV之间的敏感性分析图

2.8 腓神经MNCV

8 个RCTs[9,17,19-21,23,26-27]报告了针刺组对比西药组的腓神经MNCV。随机效应模型Meta 分析结果显示：针刺组腓神经MNCV 提高比西药组高[WMD = 1.94，95%CI（0.90，2.99），P= 0.000 3]，其差异有统计学差异。有3 个RCTs[14,22,25]报告了针刺加西药组对比西药组的腓神经MNCV。随机效应模型Meta 分析结果显示：针刺组腓神经MNCV 改善比西药组明显[WMD =1.76，95%CI（0.17，3.35），P=0.03]，其差异有统计学意义（图8）。采用Stata软件对较高的异质性进行敏感性分析，分析结果稳健（图9）。

图6 针刺组与西药组正中神经SCV之间的meta森林图

图7 针刺组与西药组正中神经SCV之间的敏感性分析图

图9 针刺组与西药组腓神经MCV之间的敏感性分析图

图8 针刺组与西药组腓神经MCV之间的meta森林图

2.9 腓神经SNCV

10篇文献报道了针刺治疗DPN 的神经传导速度。7 篇文献[9,17,19-21,23,27]报道了针刺组对比西药组的腓神经SNCV，Meta 分析后显示研究结果存在异质性（P ＜0.000 1，I2=89%），采用随机效应模型分析。结果：针刺组的腓神经SNCV 高于西药组，差异有统计学意义[WMD=0.77，95%CI（0.19，1.34），P=0.000 9]。3篇文献[15,22,25]报道了针刺合并西药组对比西药组的腓神经SNCV，各研究间有异质性（P ＜0.000 1，I2= 96%），采用随机效应模型分析。结果：针刺合并西药组的腓神经SNCV 高于西药组，差异有统计学意义[WMD =2.28，95%CI（0.61，3.96），P= 0.000 9]（图 10）。采用Stata 软件对较高的异质性进行敏感性分析，分析结果稳健（图11）。

2.10 发表偏倚检测

采用漏斗图以及Egger's test对有效率进行发表偏倚检测，漏斗图有明显的不对称，且Egger's test 中的P ＜0.05（P=0.000）说明纳入研究在有效率方面存在发表偏倚（图12）。但是考虑到纳入的文献总数才11篇，其发表偏倚的结果可能会有偏差，发表偏倚产生的可能原因与随机方案、分配隐藏与盲法的实施有较大的关系。

2.11 不良反应报道

图10 针刺组与西药组腓神经SCV之间的meta森林图

图11 针刺组与西药组腓神经SCV敏感性分析图

所纳入的文献只有2 篇[14,17]提及了研究干预措施引起的不良反应。1 篇[17]文献报道两组均未出现因服用药物所致的明显肝肾功能损害及针刺引起的其他不良反应，另1篇[14]报道治疗组中有1例因无法忍受针刺时疼痛而退出试验，其他患者针灸过程中未见因针刺而引起的不适。其余的13 篇文献均未对采用药物作为治疗措施的试验研究进行血、尿、大便常规，肝肾功能等安全性指标进行报道；且未记载针刺的常见不良反应，如漏拔针、晕针、疼痛、血肿等。

3 讨论

图12 针刺组与西药组之间有效率的meta漏斗图

糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的并发症之一，多发于糖尿病病程大于5年的患者，常伴有对称性的双下肢或者上肢的麻木、疼痛、乏力、发凉等症状，严重影响DPN 患者的日常生活质量。现有的治疗DPN 的药物大多数为营养神经、改善循环的药物，如甲钴胺、前列地尔等。但是这类药物的有效性却受质疑，且并不能延缓DPN病情的发展，因此，许多DPN患者急需寻找一种安全有效的非药物疗法。有研究报道[28]表明针刺治疗DPN 的机制主要是通过：①针刺可改善糖尿病代谢紊乱，可以调节糖尿病患者的血糖、糖化蛋白、血脂等指标，抑制糖基化终末产物的表达等方面。②针刺减少氧化应激。针刺可以使细胞及细胞间的超氧化物歧化酶含量升高并减轻一氧化氮的毒性，提高抗自由基的能力，减轻氧化损伤[29]。③针刺提高神经营养因子的表达。④改善神经传导功能。⑤促进血管损伤的恢复。DPN 患者的血管多有损伤，针灸可以改善降低机体的血粘度，改善周围血管状态，促进血管损伤的恢复[16]。

针刺治疗DPN 的常见的不良反应较少，主要有疼痛、出血等症状，无严重的器官损害。本研究纳入15个RCTs，评价针刺治疗DPN 的临床有效率、TCSS 评分、正中神经MNCV、正中神经SVC、腓神经MNCV 以及腓神经SNCV 6 个结局指标。Meta 分析结果表明，针刺在改善糖尿病周围神经病变的结局指标方面优于单纯西药治疗，提示针刺是一种安全有效、简便可行的非药物疗法，可推荐DPN患者选择使用。

本研究结果发现部分结局指标的异质性较大，可能的原因有：①本研究纳入的文献来自中国的不同城市，人群和病程可能有差别。②不同的研究治疗的选穴、手法、治疗师的经验、治疗时间均不相同；对照组选取的西药也不尽相同。③所纳入的研究在样本量、文献质量上也有明显的差别。④由于至今没有针对DPN 治疗的标准化方案，临床上所采用的治疗药物、疗程均无具体标准，所选择结局指标和测量的方法不一。本研究对异质性较高的结局指标进行亚组分析，尽量寻找出其临床的异质性；对异质性较高的结局指标也进行敏感性分析，分析后发现各项结果均较为稳健。

本研究虽对针刺治疗DPN 的疗效进行了统计分析，但也有一定的局限性，原因有以下几个方面：①纳入的文献量少且质量较低，多数研究并未对具体的随机方法、分配隐藏及盲法作说明，可能会导致实施以及选择偏倚。②本研究的部分结果异质性较高，可能对本研究结果的准确性有一定影响。③从漏斗图来看，本研究存在较为明显的发表偏倚。④不良反应与安全性指标方面报道欠缺。

综上所述，当前研究证据表明，针刺可提高DPN患者的正中神经MNCV、SNCV；腓神经MNCV、SNCV传导速度，改善DPN 患者的症状。这表明针刺治疗DPN 的有效性和安全性。但因纳入研究质量较低，本研究的真实和可靠性还需更多的设计规范的多中心、大样本RCTs 以及真实世界研究来验证。建议针刺治疗糖尿病周围神经病变的临床试验，尽可能的参考国际报告的相关规范来实施，如CONSORT[30]以及STRICTA[31]所建议的随机及分配隐藏方法实施，尽可能采用安慰剂对照等，降低针刺治疗DPN 临床试验的各项偏倚风险。希望以后关于针刺治疗DPN 的RCTs评价指标集中于某几种临床及国际通用的指标以保证针刺治疗DPN 的随即对照实验更好地纳入meta 分析中[32]。