针刺治疗围绝经期综合征的系统评价及GRADE证据质量评价＊

田 甜，倪夕秀，刘 路，李 晓，王亚楠，王林嘉，赵 凌

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

围绝经期是指女性绝经前后的一段时期，包括从接近绝经出现与绝经有关的内分泌、生物学和临床特征起至最后一次月经的后一年。在此期间，随着女性生殖器官功能衰退，女性激素水平急剧减退，引起植物神经系统功能紊乱，并且常出现神经心理症状的一组症候群，西医学称为“ 围绝经期综合征（Perimenopausal syndrome，PMS）”，中医学谓之“绝经前后诸证”[1]。随着围绝经期的到来，PMS 的各种不适症状逐渐出现，多达40%-85%的女性会发生明显的不适症状，而且症状往往持续时间较久，严重时甚至长达数年或者数十年之久，给女性的生理和心理健康带来极大的负面影响[2]。

现代医学较多采用激素疗法及对症处理，但不良反应较多[3]，不适合长期服用，限制了其在临床的广泛应用；中药根据患者病情、表现的异同，所选处方及药物不尽相同，疗效亦参差不齐。与中、西药物治疗相比较，针刺对PMS 的治疗具有良好的调节作用，越来越受到重视[4]。但现有的针刺治疗PMS 系统评价及Meta 分析文章[5-7]质量良莠不齐，临床亟需高等级的证据支持针刺治疗PMS的有效性及安全性。本研究旨在用系统评价及Meta分析的方法，为针刺治疗PMS的有效性和安全性进行综合评估，以及运用GRADE 进行证据质量评价，以为临床实践提供推荐和证据支持。

与支持的基金项目关联：项目课题在临床研究过程中发现偏头痛患者大部分为女性，且处于围绝经期的患者是其中一个主要群体，遂预想先通过系统评价评估针刺对围绝经期患者的针刺疗效及安全性，以期为后期进行偏头痛亚组分析提供一定的科学参考及依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准

（1）研究类型

随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）（包括期刊论文、会议论文、学位论文），无论是否采用盲法。

（2）研究对象

临床诊断为围绝经期综合征（诊断标准[8]：①年龄＞40岁，月经紊乱或绝经。②伴随症状[9]：血管舒缩功能不稳定症状，如潮热、汗出等；精神神经症状，如抑郁、焦虑、烦躁、易激动等；泌尿生殖道萎缩症状，如阴道干烧灼感、反复泌尿道感染等。③E2/FSH 升高或正常。），其国籍、种族、病程不限。

（3）干预措施

试验组采用针刺疗法（针具材料、治疗选穴、实施手法、留针时间及疗程不限）或配合药物（试验组和对照组的药物在同一研究中必须相同）；对照组采用西药治疗、中药治疗（药物种类不限）、假针灸、安慰剂或等待治疗。

（4）结局指标

主要结局指标为治疗总有效率（总有效率=临床控制率 + 显效率 + 有效率。）；次要结局指标为Kupperman 指数、更年期评定量表（Menopause Rating Scale ，MRS）、潮热评分（Hot flash scores，HF scores）。

1.1.2 排除标准

①干预组中针刺不是主要干预手段，仅作为辅助治疗；②除围绝经期综合征外伴有其他疾病如肿瘤等；③观察性研究、非随机对照研究、病案报道、队列研究、动物实验；④重复检出或重复发表的文章，则仅保留发表时间最早的1篇。

1.2 检索方法

计算机检索公开发表的关于针刺治疗原发性围绝经期综合征的随机对照研究，中文以“针刺”“耳针”“头针”“腹针”和“围绝经期”“围绝经期综合征”“更年期”“更年期综合征”“绝经期综合征（症）”“经断前后诸证”为关键词检索CNKI、万方、维普数据库，英 文 以“acupuncture”“Electroacupuncture”和“Peri”“perimenopausal period”“perimenopause”“Menopause”“Hot flashes”及“vasomotor symptoms”组合检索PubMed、Embase，检索式主要采取主题词结合自由词进行，根据各个数据库特点进行调整，经多次检索后确定，检索起止日期为2008.01.01-2018.12.31。

1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险

由2位评价员独立根据纳入排除标准进行文献筛选，以及采用数据提取表进行资料提取。提取表内容包括：①纳入研究的基本信息，包括作者姓名、发表时间等；②研究对象的基本特征，如各组例数等；③干预的具体措施及时间；④所关注的结局指标及相关测量数据；⑤偏倚风险评价的关键要素。纳入RCT 的偏倚风险评估：采用Cochrane Handbook 5.1 推荐的偏倚风险评估工具[10]的6 个条目对纳入研究进行评价，并采用RevMan 5.3 软件生成偏倚风险图。内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法的实施、数据完整性、选择性发表和其他偏倚，皆可分为“低风险”“不清楚”“高风险”3 个等级。对以上结果进行交叉核对，如若存在分歧，则讨论解决。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.3 软件分析数据及Meta 分析。对于二分类数据用OR（优势比）及RR（危险比）和95%CI（可信区间）作为统计效应量；对于连续性资料用MD（均数差）或SMD（标准化均数差）和95%CI 作为统计效应量。

1.5 证据质量评价

采用国际上通用的证据质量分级系统（GRADE系统）对结局指标的证据质量进行分级[11,12]。本研究纳入的均为RCT 试验，因RCT 试验被设定为最高等级证据，故只用考虑5个降级因素：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。具体分析见GRADE（表2）评价部分。

2 结果和分析

2.1 文献检索结果

按检索策略和资料收集方法，共筛选到相关文献90 篇，发表语种均为中文及英文。经阅读文题、摘要、全文后最终纳入30 个随机对照试验[13-42（]包括期刊论文26篇，学位论文4篇；20篇中文，10篇英文），完成试验者共2767例患者。文献检索流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本特征及质量评价

共纳入2767例受试对象，纳入研究基本特征见表1；纳入文献质量评价见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率Meta分析结果

共纳入15,RCT，1355 例患者，由于对照组采用的干预方式不同（西药和中药），为避免其异质性高，故采用亚组分析。其中针刺VS西药纳入11个[13-18,20-,24]RCT，1090 例患者，异质性检验结果I2= 46%，小于50%，采用固定效应模型，Meta 分析结果显示：优势率（Odds Ratio，OR）= 3.74，95%CI（2.57,5.46），P＜ 0.0001；针刺VS中药图4个[25,29-31]RCT，265例患者，Meta分析结果显示：OR = 8.54，95%CI（3.72,19.58），P＜ 0.0001。针刺较药物治疗围绝经期综合征的总有效率更高，结果具有统计学意义（图3）。

图4 为15 个RCT 的发表偏倚，形状似倒置漏斗，故可认为无明显发表偏倚（图4）。

2.3.2 Kupperman指数Meta分析结果

共纳入9个RCT，1002例患者，由于对照组采用的干预方式不同（西药和中药），为避免其异质性高，故采用亚组分析。其中宋晶[16]、杨继若[20]、余慧[25]等Kupperman指数无具体均值及方差描述，未纳入；赵燕菲[17]因其分组有组内和组间，与其他试验异质性大，未纳入。针刺-西药共纳入7 个[13-15,18-21,23]RCT，882 例患者，Meta 分析结果显示：异质性检验结果I2= 23%，异质性低，采用固定效应模型。对效应量进行合并后，均数差（Mean Difference，MD）= -3.54，95%CI（-4.12,-2.93），P= 0.25。针刺-中药纳入 2 个[26-27]RCT，120例患者，I2= 0%，同质性较好。对效应量进行合并后，P=0.57，MD=-2.79，95%CI（-3.33,-2.26）（图5）。Kupperman 指数数值越大，说明围绝经期综合征症状越严重，图5可见针刺VS西药其合并效应量位于森林图左侧，提示针刺治疗围绝经期综合征在改善Kupperman 指数上优于西药。但针刺VS 中药合并效应量后跨过无效线，故认为针刺比中药治疗PMS 在Kupperman指数的改善上无统计学意义。

图1 研究流程图

图 6 为 Kupperman 指数 9 个 RCT 的发表偏倚漏斗图，根据漏斗图可看出可能存在一定的发表偏倚。

2.3.3 HF scores Meta分析结果

共纳入 5 个[32,36,39-40,42]RCT，441 例患者，Meta 分析结果显示：异质性检验结果I2= 7%，同质性好，采用固定效应模型。对效应量进行合并后，P= 0.23，MD =-0.30，95%CI（-0.79,0.19）。结果显示针刺对HF scores的改善程度与假针刺对比结论暂不具统计学意义（图7）。

2.3.4 MRS Meta分析结果

共纳入 4 个[32,36,37,41]RCT，185 例患者，Meta 分析结果显示：异质性检验结果I2=0%，同质性好，采用固定效应模型。对效应量进行合并后，P= 0.53，MD = -0.72，95%CI（-2.47,1.03）。结果显示针刺对MRS 的改善程度较假针刺治疗好，不具有统计学意义（图8）。

2.4 安全性评价

18 篇[16-18,24,26,28-30,34-42]研究提及不良反应发生情况，其中均未见患者出现严重不良反应；12篇[13-15,19-23,25,27,31-32]未报道不良反应。

2.5 GRADE评价

根据GRADE 系统要求对结局指标进行质量评价。目前认为，RCT 在GRADE 证据质量评价中被预先设定为最高等级证据，故只考虑5个降级因素（分别为：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚）进行处理，结果见表2。降级分析如下：①偏倚风险：随机方法正确，但纳入文章大多未描述是否采用或未采用盲法，分配方案的隐藏仅有1篇文献报告，故降1 级；②不一致性：所有结局指标I2均＜50%，故均不降级。③间接性：试验人群为PMS 患者，无需考虑年龄及性别，不予降级；对照药物及结局指标不全相同，降1级；④不精确性：纳入的研究中，样本量除个别研究外均属大样本，故可不做降级处理；MRS 置信区间过大，存在难以抉择区间，故降级。⑤发表偏倚：根据漏斗图可知，总有效率与Kupperman 指数无明显发表偏倚，不予降级，HF scores 和 MRS 由于纳入 RCT 数量少，未做漏斗图，无法明确判断是否存在发表偏倚，故降1级。得出结论：总有效率、HF scores为低质量证据，Kupperman指数、MRS为极低质量证据。

表1 纳入研究材料基本特征

图2 偏倚风险百分条图

图3 针刺对照药物总有效率的Meta分析森林图

3 讨论

3.1 结果分析

图4 针刺对照药物总有效率的漏斗图

图5 针刺-西药和针刺-中药Kupperman 指数Meta分析森林图

图6 针刺对照药物Kupperman指数的漏斗图

图7 针刺-假针刺HF scores Meta分析森林图

图8 针刺-假针刺MRS Meta分析森林图

本研究纳入的30个研究结果显示针刺相较西、中药及假针刺等对于PMS 治疗在总有效率方面改善大，针刺较西药在Kupperman 指数方面的改善大，可以更程度地改善围绝经期的多个症状，但针刺对照假针刺在HF scores、MRS 的改善方面不具有统计学意义。分析如下：针刺相较西药除临床疗效更好可能原因为①针刺治疗通过不同的穴位配伍起到滋养胞宫，调理气血，平衡阴阳，以及根据不同症状而增加的配穴起到相对应疗效；②针刺有助于促进下丘脑-垂体-内分泌腺体功能，调整激素水平，平衡内环境，从而改善患者症状[43]。针刺较西药治疗PMS除疗效更好之外还有副作用少等好处，如本文纳入的多个研究采用了激素替代疗法，其副作用常见的有发胖、消化道溃疡等，以及结合PMS 的发病人群骨质疏松亦为其常见的副作用；药物的副作用限制了其在临床的应用，故针刺可作为PMS 治疗的另一有效且安全的方法。Meta 分析结果中针刺较假针刺在HF scores、MRS 等改善方面不具有统计学意义可能原因为①纳入分析的研究个数较少，且部分纳入研究间或组间的样本量差异悬殊；②各研究间假针刺无统一操作标准，如有研究选取腧穴近处部位进行浅刺，有些则不刺入皮肤，故产生的结果偏倚较大。女性内分泌主要通过下丘脑-垂体-卵巢轴调节，本文纳入研究中部分采用了血清激素来评估疗效（因相关研究数量较少，故结局指标未纳入），针刺通过调节血清激素的水平来改善症状，提示针刺对PMS 治疗的潜在机制可能是针刺通过调节患者内分泌系统而起效。根据现有的证据，针刺治疗PMS 只能进行弱推荐，随机对照试验是验证干预措施疗效的标准设计方案，而高质量的RCT 是生产高质量的系统评级和指南的基础，为临床提供高级别证据。基于现阶段的研究状况，我们在今后的研究中应当加强设计、提高质量、保证证据一致性和直接性。

3.2 本研究的局限性

①纳入的研究文献结局指标相同者较少；②以HF scores、MRS 做为结局指标做Meta 分析时纳入RCT数量少，不能做发表偏倚分析；③关于针刺治疗PMS的中文期刊文献整体质量不高，但部分文献质量较高，中文期刊盲法仅有4 篇（13%）研究实施，绝大多数文献并未使用分配隐藏方法及病例脱落，可能会对评价结果产生一定的影响。今后的研究设计基于规范化、科学化，才能够更全面、系统、客观地进行评价；④尽管进行了相关RCT 的广泛检索，但仍无法排除潜在的发表偏倚；⑤本研究缺乏灰色文献，同时未能获取尚未发表的研究；⑥本文评价涉及到部分多中心的RCT研究，不同中心在针刺选穴、手法（治疗医师经验）以及治疗时间上存在差异，因此可能存在实施偏倚。

表2 GRADE质量评价表

3.3 对未来研究的启示

①试验设计不够严谨、规范：如盲法的应用等。盲法是降低试验结果偏倚重要的环节，尤其是对于主观结果的评估，由于针灸治疗的特殊性，难以实现真正双盲或者三盲，尤其盲针灸治疗师，但是试验设置为盲受试者及数据采集、评价者，或者可采用“三分离”的原则亦能降低试验结果的偏倚。②试验内容阐述不够详尽：如受试者基线情况（年龄、病程、病情严重程度等）；病例脱落的登记及应对措施；是否进行随访以及随访的结果。③不良反应的规定及登记。不良反应为试验提供安全性数据，所以对此客观真实的记录尤为重要；30 个RCT 中虽有18 篇记载了不良反应或者安全性评估，但其中9 篇为国外文献，5 篇为学位论文，即仅有4篇国内期刊文献谈到了不良反应；④或可在试验设计时应用更多客观指标来进行疗效评估，以及为PMS 的机制研究提供更多依据；⑤应采用较为统一的疗效评定指标，本次纳入研究国内、国外的结局指标差异较大，Meta 分析时无法进行对比。故以后RCT 研究可根据先前类似文献验证指标或指南推荐，以提高测量质量并有助于与类似研究进行比较。今后的研究应严格对照试验的要求，严格、谨慎进行设计和实施，做出更高质量的RCT。