基于2843例2型糖尿病患者中医门诊处方的核心方药规律分析＊

邢 颖 ，何 雄 ，张润顺 ，文天才 ，4＊＊

（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2. 北京交通大学计算机与信息技术学院 北京100044；3. 中国中医科学院广安门医院 北京 100053；4. 中国中医科学院中医药数据中心 北京 100700）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）作为一种全身性、慢性终身性疾病，占糖尿病总体人群95%以上[1]，是一种由于胰岛素减少（或相对减少）导致的糖、蛋白质、脂肪等一系列代谢紊乱综合征[2]，属于中医“消渴病”的范畴。大量研究、文献证实中医药在2 型糖尿病及其并发症各阶段具有调节血糖、改善临床症状、体质因素、防治慢性并发症的综合作用[3]。中医门诊处方作为医生门诊治疗疾病时辨证、立法、用药活动的真实记录，不仅是医生临床经验、临床决策及思维活动的集中体现，也蕴含着大量的临床知识[4]。数据挖掘方法拥有从数据中提取模式和创建模型的能力，为处理大量门诊处方数据并从中提取和发掘宝贵诊疗经验提供了有效途径[5]。因此，本研究使用关联规则、复杂网络等数据挖掘方法，对真实世界2型糖尿病门诊患者中药处方所包含的组方配伍及药物使用情况进行分析，旨在探求中医药辨治糖尿病遣方用药之规律，为指导糖尿病临床处方决策提供更多的数据支持和依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 资料来源

中国中医科学院中医药中心临床数据仓库中收集到的2型糖尿病患者门诊中药处方数据。

1.1.2 筛选标准

①所选病历必须为完整病历，必须同时包含中医病名及证候诊断、西医病名；②中医主要诊断为“消渴”，且西医诊断为“2 型糖尿病”或其并发症；③使用中医汤剂治疗；④年龄≥18周岁。

1.2 方法

1.2.1 数据规范化处理

对所收集的处方参照《方剂学》[6]（第九版）中所规定的方名进行规范化处理。对所收集处方中包含的单味中药参照《中华人民共和国药典》[7]（2010 版）、中国中医科学院中医药信息研究所编制的《中医药标准表》中所规定的药名进行规范化处理，所有别名、俗名以及炮制加工后的药名，均依据上述标准进行更正，使用正规通用名。药物归类及药性、药味、归经的规范统一按照《中药学》[8]（第九版）中的分类方法进行归类。

1.2.2 统计方法与数据分析

用Excel 2016进行数据的录入，建立数据库，并对患者的基本信息、方剂及药物进行基本的统计描述分析。用Access 2016 对药物的功效、药性、药味和归经进行筛选，并将筛选结果导入Excel 辅助作图。对数据进行预处理后，将处理后数据导入Gephi 0.9.2 和北京交通大学周雪忠开发的Liquorice 软件进行药物核心网络提取。运用Python 3.5 对药物进行关联规则分析（图1）。

关联规则分析：对药物进行关联规则分析以发掘高频药对。关联规则的挖掘就是在给定的事务数据库中，找出满足最小支持度和最小置信度的关联规则[9]。其基本算法为Apriori 算法。本研究首先在Access 2016 中构建使用药物的数据库，利用关联规则Apriori 算法来探求药物之间的配伍关系。关联规则主要有两个评价标准：支持度和置信度。其中置信度为重点。置信度描述的是包含A和B的事务数与包含A 的事务数的百分比。核心网络构建：利用Serranoa等[10]提出的一种基于复杂权重网络中提取多尺度骨干网络的方法，从药物复杂网络中提取出骨干网。通过计算药物节点强度、药物的归一化权重，对药物骨干网络进行筛选。

图1 技术路线图

表1 患者基本信息

表2 中药使用情况分布

2 结果

2.1 患者基本信息

本研究共纳入患者2843 例，其中男性患者1417例，占49.84%，女性患者1425 例，占50.12%。年龄分组情况为 18-39 岁 409 例，占 14.39%；40-59 岁 1451例，占 51.04%；60-79 岁 931 例，占 32.75%；80 岁及以上52例，占1.83%（表1）。

2.2 中药使用情况

2.2.1 单味药频次统计

在12437 条方剂信息中，共使用中药472 种，合计频次106137次，表2列出前20味药物。其中使用频次和频率最高的前5 位中药分别是黄连（7472 次，7.19%）、黄芩（4087 次，3.93%）、干姜（3892 次，3.75%）、知母（3109 次，2.99%）和黄芪（2956 次，2.84%）（表2）。

图2 糖尿病使用中药的功效分布

2.2.2 功效分类频率统计

对中药功效进行分析，结果如下：使用频率大于5%的中药功效分类依次为：清热药（22.28%）、补虚药（16.13%）、活血化瘀药（10.22%）、解表药（9.73%）、温里药（5.75%）（图2）。

2.2.3 药性、药味、归经频率统计

使用频率大于5% 的中药药性分类为：寒（28.21%）、温（22.85%）、平（16.98%）、微寒（10.54%）、微温（9.68%）（图3a）；使用频率大于5%的中药药味分类为：甘（31.18%）、苦（28.53%%）、辛（19.17%）、酸（6.61%）、微苦（5.25%）（图3b）；使用频率排在前5 位的中药归经分类为：脾（17.76%）、肝（15.99%）、肺（13.98%）、胃（13.79%）、心（10.71%）（图3c）。

2.2.4 药物网络分析

从用药网络分析结果可以看出，每个中药间联系非常紧密，在网络中节点度或加权度均较大的药物包括黄连、黄芪、茯苓、黄芩、生姜、当归、知母、白芍、干姜等（图4a）。在药物核心网络中，黄连居于网络核心位置，与多数药物均存在组合关系。其中黄连与干姜、黄芩、葛根、知母、黄柏、天花粉等药物之间连线较粗，表示药物之间组合度较高（图4b）。

图3 糖尿病使用中药的性味归经分布

图4 药物组成网络分析结果

表3 糖尿病中药方剂关联规则

表4 方剂使用情况分布

2.2.5 药物关联规则分析

对所有中药处方中所用药物进行关联规则分析，取前、后项支持度皆大于0.1，置信度大于0.5，共得到30 条药物组合关联规则。其中2 味药的药物组合有24个，3味药的药物组合有4个，4味药的药物组合有2个（表3）。可见，整体用药组合以黄连为中心，绝大部分处方中均存在黄连组合。其中干姜-黄连置信度最高，为0.97，表示当处方中出现干姜时，有97%的可能性会同时出现黄连。

2.3 方剂频次统计

在2843 例患者的处方信息中，合计使用方剂12437首，表4列出前20首方剂。其中使用频率在前5位的成方方剂依次为干姜黄芩黄连人参汤（1296 次，10.42%）、葛根黄连黄芩汤（984 次，7.91%）、黄芪桂枝五物汤（835 次，6.71%）、小陷胸汤（823 次，6.62%）和大柴胡汤（583次，4.69%）。

3 讨论

上述结果表明：2 型糖尿病门诊治疗以清热、补虚、活血为主，用药以黄连为核心，形成寒-热药（如黄连-干姜）、寒-寒药（如黄连-黄柏-知母）、苦-酸药（如黄连-酸枣仁）等多种不同配伍组方方式，具体分析如下：

3.1 以黄连为核心的配伍组方

本研究结果显示，黄连居于核心，为治疗2型糖尿病最重要的药物。糖尿病发病与“热”关系密切，《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅……血气逆留，腹皮充胀，血脉不行，转而为热，热则消肌，故为消瘅”；《素问·奇病论》云：“此五气之溢也，名曰脾瘅……此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消瘅。”[11]均明确指出火热是糖尿病发生发展的关键因素。故清热法历来是糖尿病治疗的重要手段，明清医家善用清热药、白虎汤类方治疗糖尿病[12]；现代医家如周仲瑛、吕仁和、仝小林等在临床治疗糖尿病时也常用清热解毒之品，效果显著[13,14]。黄连苦寒，主清热燥湿，泻火解毒，《名医别录》首载黄连可治消渴，《本草经集注》认为“俗方多用黄连治痢与渴”[15]。现代药理学研究表明，黄连主要有效成分小檗碱在降糖、调节胰岛素分泌、调节胰岛β细胞凋亡方面均具有明显效果。在降糖方面，有研究[16-17]发现，小檗碱可通过增强葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达来增加小鼠胚胎成纤维细胞（3T3-L1）、脂肪细胞葡萄糖转运活性，证明它可激活葡萄糖转运活性，而且呈剂量依赖性（质量浓度＞40 μg·mL-1）[18]。现代研究[19]表明，在通过高糖高脂诱导小鼠胰岛素瘤β 细胞（NIT-1 细胞）凋亡时，小檗碱可能通过抗氧化应激改善NIT-1细胞的凋亡。

尽管“热”为糖尿病的核心病机，但糖尿病病程长，疾病发展缓慢，病机复杂多变，单味药物往往功效单一，须配伍使用。本研究结果也显示，黄连与多种药物存在配伍关系以扩大应用范围。

3.1.1 “辛开苦降”药配伍成方

如黄连-干姜、黄连-清半夏、黄连，黄芩-干姜等。此种配伍是基于中医四气五味理论，将辛温药与苦寒药配伍，又称“辛开苦降法”。辛开苦降法最早源于《黄帝内经》，《素问·至真要大论》曰：“阳明之复，治以辛温，佐以苦甘，以苦泄之，以苦下之”，首次提出调理阳明脾胃要辛温、苦泄药物合用，张仲景抓住两类药物在气机升降方面的作用，将此法运用到临床，不仅治疗寒热错杂，进而推广到调畅脾胃升降之气机[20]。糖尿病病机多以脾胃功能失调为主[21]，表现为气机升降失调，胃强脾弱，脾虚胃热之病机特点[22]。胃气多实，胃强则气郁而化热，脾虚运化失调则生寒湿，宜用辛开苦降法，辛温以温中散寒，苦寒能清胃泻火，温脾清胃，切中脾胃病寒热错杂的病机；同时，辛以升清，苦以降浊，辛开苦降又可调畅中焦之气，恢复脾胃升降。以黄连-干姜为例，干姜辛温以温散脾之寒湿，黄连苦寒以清胃中郁火，为典型的辛开苦降，寒热并用药对，此外，黄连苦寒易伤胃，与干姜合用还可缓和黄连苦寒之性，护正和胃。相关研究表明，干姜能够增加骨骼肌中线粒体数量，从而能够有效改善胰岛素代谢，防治胰岛素抵抗[23]。黄连的主要成分小檗碱能够通过调控线粒体中产热蛋白解偶连蛋白-1（UCP-1）来调节糖代谢和血清胰岛素水平[24]。因此，黄连与干姜配伍可能是通过调控线粒体功能从而改善胰岛素抵抗[25]，但具体机制还需进一步研究。

代表方剂：干姜黄芩黄连人参汤、小陷胸汤、半夏泻心汤、黄连温胆汤等。干姜黄芩黄连人参汤、小陷胸汤、半夏泻心汤皆出自《伤寒杂病论》。干姜黄芩黄连人参汤原方用于治疗上热下寒，寒热格拒，食入即吐之证，现用于治疗糖尿病脾虚胃热证。糖尿病脾虚胃热患者因素体脾气虚弱，运化功能较弱，加上饮食不节，运动不足等因素影响，逐渐导致中焦失运，中满内热，出现脾虚胃热这种寒热错杂，虚实夹杂的病机。方用辛甘之干姜、人参以温中补虚，苦寒之黄连、黄芩以清解胃热，虚实兼顾，平调寒热，和胃降糖。临床实验证明干姜黄芩黄连人参汤具有显著降糖的效果，治疗前与治疗后的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平均显著下降[26]。小陷胸汤组成为黄连、半夏、瓜蒌实，为清热化痰方之首选，故现常用其治疗糖尿病痰热蕴结证[26]。半夏为化痰之要药，《名医别录》载其能“消心腹胸膈痰热结满”。瓜蒌实甘寒质润，《伤寒证治准绳》记载其“能洗涤胸膈中垢腻郁热”，善清热涤痰，可助黄连清热泻火；同时又为涤痰消浊之佳品，可助半夏化痰开结；质润，利大肠，故兼具润便导下之效果。《医宗金鉴》载：“黄连涤热，半夏导饮，瓜蒌润而下行，合之以涤胸膈痰热，开胸膈气结。”现代网络药理学研究表明，小陷胸汤可能通过抑制炎症因子分泌，参与抗炎反应，降低氧化应激，升高细胞内钙离子浓度，阻断胰高血糖素信号通路，激活PI3K/Akt 通路等来改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，从而降低血糖[27]。

3.1.2 “苦寒甘润”药配伍成方

如黄连-葛根、黄连-知母、黄连-天花粉等。此配伍为清热滋阴生津法之体现，常用于糖尿病热盛伤津证。糖尿病病人前期以热为主要表现，或因饮食不节，过食肥甘则甘浊内滞、食积不化而生内热；或因情志不舒，肝气郁结日久化热，先由中焦胃热，继而肝热、心热、血热等，热邪易耗气灼阴[28]，因此，在清热的同时配伍使用知母、葛根、天花粉等甘寒清热滋阴之品，以助黄连清热泻火兼顾滋阴生津，防止热邪进一步耗伤津液。

代表方剂：葛根黄芩黄连汤、白虎汤、知柏地黄汤。葛根黄芩黄连汤出自《伤寒杂病论》，由葛根、甘草、黄芩、黄连4 味药组成，为治疗糖尿病胃肠湿热证常用方剂。葛根味辛性凉，以除阳明内热，升津润燥为主治，《伤寒药性赋》称葛根为“阳明之的药，脾渴可解而胃热能消”，《神农本草经》更明确记载其“主消渴”[29]。动物实验研究表明，葛根水煎剂能降低小鼠血糖、四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠的血糖，对人血清白蛋白和大鼠晶体蛋白非酶糖化有抑制作用[30]。黄芩苦寒，主清热燥湿，《本草经疏》记载：“黄芩，其性清肃，所以除邪；味苦所以燥湿；阴寒所以胜热，故主诸热”，可助黄连增加清肠热燥湿的功效；苦寒之黄连、黄芩与甘润之葛根甘草配伍，能“收苦燥之益而无苦燥之弊”（《本草思辨录》）[31]。研究表明，黄连-葛根配伍可显著降低TG、TC、LDL-c 水平，升高HDL-c 水平，降血糖同时又能很好的降血脂，而且作用温和持久，对造模大鼠的肝功能和肾功能无明显影响，不造成病理性改变，无明显肝、肾毒性，为疗效显著的降糖药物[32]。

3.1.3 “苦酸制甜”配伍

如黄连-酸枣仁。在自然界中，苦、酸与甜呈天然对立关系，中医将此种自然现象纳入糖尿病的治疗之中，形成“苦酸制甜”理论，即将苦味药与酸味药配伍使用以降糖。普遍认为糖尿病基本病机是以阴虚为本，燥热为标，故选用味苦之品以清泻内热，味酸之品以收敛气阴，苦酸相伍以制甜。常用的苦味药有黄连、黄芩等，常用的酸味药有酸枣仁、乌梅、白芍、五味子，取其除热、敛阴、生津之效[33]。现代研究结果初步表明，苦酸配伍方可以提高高糖抑制的部分基因表达，推测苦酸制甜法通过减轻糖毒性的方式保护胰岛细胞功能，这或是“苦酸制甜”的作用机制之一[34]。

3.2 黄芪系列方剂——糖尿病并发症的治疗

糖尿病早期以“热”为主要病机，日久伤阴耗气，而致气阴两虚，随着病情发展，阴损及阳，而致气血阴阳俱虚；同时，或因经脉失养，由虚致瘀，或由痰湿血瘀相互为病，痰湿阻滞气机而致瘀，瘀阻又可生痰湿，终致痰湿血瘀互结，血脉不通，络脉瘀阻；由于经脉阻塞造成多脏器受损，形成多种复杂的并发症。糖尿病的各种并发症如：心、脑、肾、眼、皮肤、四肢、神经、血管等病变，都与经脉的阻塞有关[35]。总之，糖尿病晚期慢性并发症病机错综复杂，虚实并见，本虚为气阴两虚，可向脾肾阳虚，肝肾阴虚，阴阳两虚转化，标实为瘀血，痰湿，浊毒等，可表现为复杂的五脏见证[36]。黄芪甘温，《长沙药解》：“黄芪……入肺胃而补气，走经络而益营，医黄汗血痹之证，疗皮水风湿之疾，历节肿痛最效，虚劳里急更良，善达皮腠，专通肌表”，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、行滞通痹等多种功效。诸多医家临床经验表明[37,38]，黄芪为主的配伍方剂对糖尿病汗证、糖尿病肾病、糖尿病胃轻瘫、糖尿病周围神经病变、糖尿病并发脑卒中等多种并发症具有良好治疗效果。现代药理学研究表明，黄芪的主要生物活性成分黄芪多糖，具有免疫调节、抗氧化、降血糖、抗炎、神经保护等多方面作用，可用于治疗糖尿病并发心血管、肾脏、视网膜等多器官病变[39]。

代表方剂：黄芪桂枝五物汤、当归六黄汤、当归补血汤、补中益气汤。以黄芪桂枝五物汤为例，黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，为治疗糖尿病周围神经病变有效方剂[40]。消渴后期气血阴阳俱虚，络脉瘀滞，造成以“痛、麻、木、凉”为主症的糖尿病周围神经病变。方用黄芪桂枝五物汤，其中重用黄芪，一方面益气补虚，尤善补经络之气，同时又可振奋阳气，行滞通络；合桂枝温经通痹，和血散寒；伍白芍酸甘化阴，切中消渴气阴两虚的本质，标本兼治，相得益彰[41]。临床研究显示，在对照组治疗基础上加服黄芪桂枝五物汤，检测到观察组血浆黏度、血小板聚集和运动神经传导速度改善情况优于对照组（P＜0.05），提示黄芪桂枝五物汤或能通过促进神经细胞修复作用，有效改善受损周围神经功能[42]。

4 结论与展望

综上，2 型糖尿病整体治疗手段以清热、补虚、活血为主，用药以黄连为核心，存在多种黄连组合，形成“辛开苦降”、“苦寒甘润”、“苦酸制甜”不同配伍组方模式；黄芪为主药的系列方剂多用于糖尿病并发症的治疗。本研究通过对2 型糖尿病患者门诊处方中方药、配伍的数据挖掘分析，总结了蕴藏在大量处方数据中的诊疗规律，不仅为T2DM 的中医临床实践提供参考，还可为T2DM 的中药复方新药开发提供思路[43]。但由于本次研究仅是基于真实世界的数据分析，后期疗效评价仍需进行多地区、分中心、高质量的临床研究加以验证。