阿司匹林与西洛他唑用于合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死的二级预防效果比较

杨洪清 罗飏 马俊 吴俊超 杨国华 杨静清

急性脑梗死是神经内科常见危重症之一，具有复发死亡率高、预后差等特点，目前已成为影响老年人生存时间及生活质量的主要疾病［1］。 大量临床研究显示，针对急性脑梗死病人进行积极有效的二级预防可有效降低致死、致残率，改善临床预后［2］。 氯吡格雷＋他汀类方案是目前国内外临床指南推荐急性脑梗死病人的二级预防方案之一，但氯吡格雷与他汀类药物联用可出现氯吡格雷抵抗现象，进而增加心脑血管事件复发风险。 国外学者报道证实，对合并氯吡格雷抵抗卒中的病人给予强化抗PLT 干预更有助于改善临床预后［3］；但阿司匹林长时间服用可引起多种出血不良反应，且存在较为明显的个体差异，难以满足临床需要。 有药理学研究提示，西洛他唑总体抗PLT 疗效与阿司匹林接近甚至更佳，且安全性优势明显［4］，但其是否可以替代阿司匹林用于存在高危因素病人的二级预防，国内尚缺乏相关随机对照研究。 本文旨在探讨阿司匹林与西洛他唑用于合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人的二级预防效果及安全性差异，为强化药物方案选择积累更多的循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2016 年4 月至2018 年4月收治的合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人共140 例，年龄65～82 岁，以随机数字表法分为对照组和观察组，每组各70 例。 2 组一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表1。 本研究已通过我院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准［5］；(2)符合氯吡格雷抵抗诊断标准，即5 pmol/L 的二磷酸腺苷(ADP)诱导下，摄入氯吡格雷后最大血小板聚集率(PAR)较基线值下降≤10%［6］；(3) 年龄65 ～85 岁；(4) PLT：150×109/L ～500×109/L；(5)NIHSS 评分4 ～23 分；(6)病人家属知情同意。

1.1.2 排除标准：(1)心源性栓塞；(2)既往经皮腔内血管成形术或血运重建病史；(3)既往脑卒中病史；(4)合并脑出血及其他活动性出血疾病；(5)服用其他影响研究药物；(6)房颤；(7)先天性心脏病；(8)其他重要脏器功能障碍；(9)免疫系统疾病需抗凝治疗；(10)精神系统疾病。

表1 2 组一般资料比较(n，n＝70)

1.2 治疗方法 2 组病人均给予氯吡格雷＋阿托伐他汀口服治疗，其中氯吡格雷［赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字J20130083，规格75 mg］口服，75 mg/次，1 次/d；阿托伐他汀(北京嘉林药业股份有限公司生产，国药准字H20093819，规格20 mg)口服，40 mg/次，1 次/d。 对照组病人给予阿司匹林(陕西渭南华仁制药有限责任公司生产，国药准字H20054944，规格50 mg)口服，100 mg/次，1 次/d；观察组则给予西洛他唑(重庆华森制药股份有限公司生产，国药准字H20060698，规格50 mg)口服，100 mg/次，2 次/d。 2组均在用药6 个月后进行疗效评价。

1.3 观察指标 (1)主要终点事件：包括脑梗死和脑出血复发；(2)次要终点事件：包括心肌梗死、缺血性脑血管事件、完全性卒中及短暂性脑缺血发作；(3)血液流变学指标：包括高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、PAR 及纤维蛋白原，使用赛科希德SA-9000型全自动血流变仪进行检测；(4)不良反应：包括腹泻、皮疹、头晕头痛、皮下出血、消化道出血、心肌酶上升及肝酶上升。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0 软件进行数据分析。 其中计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组主要终点事件发生率比较 对照组脑梗死4例，脑出血3 例；观察组脑梗死1 例。 观察组主要终点事件发生率显著低于对照组(10.00%比1.43%，P ＜0.05)。

2.2 2 组次要终点事件发生率比较 观察组次要终点事件发生率显著低于对照组(P＜0.05)。 见表2。

表2 2 组次要终点事件发生率比较(n，n＝70)

2.3 2 组治疗前后血液流变学指标水平比较 观察组治疗后血液流变学指标水平均显著优于对照组及治疗前(P＜0.05)。 见表3。

2.4 2 组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率显著低于对照组(P＜0.05)。 见表4。

表3 2 组治疗前后血液流变学指标水平比较(，mmol/L，n＝70)

表3 2 组治疗前后血液流变学指标水平比较(，mmol/L，n＝70)

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，△P＜0.05

项目对照组观察组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后高切全血黏度（mPa·s） 6.87±1.24 4.60±0.96△ 6.72±1.20 3.15±0.62*△低切全血黏度（mPa·s） 15.89±3.65 11.55±2.40△ 16.04±3.90 9.19±21.84*△血浆黏度（mPa·s） 1.79±0.49 1.53±0.37△ 1.83±0.45 1.22±0.29*△PAR（%） 39.82±8.48 24.90±5.99△ 40.69±8.70 17.94±3.74*△纤维蛋白原（g/L） 3.94±1.31 3.43±1.07△ 3.87±1.27 2.90±0.75*△

表4 2 组不良反应发生率比较(n，n＝70)

3 讨论

氯吡格雷在人体内需经细胞色素P450 酶系代谢后方可发挥活性，与PLT 膜表面ADP 受体不可逆结合，从而发挥高效抗PLT 作用［7］。 氯吡格雷近年来被推荐与他汀类药物联合应用于急性脑梗死病人的二级预防；但相关随访报道显示，约17%～21%病人无法达到预期的抗PLT 聚集作用，形成氯吡格雷抵抗现象，导致远期严重心脑血管不良事件风险升高［8］。 如何有效改善合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人的临床预后及预防终点事件的发生越来越受到医学界的关注。 部分学者认为，在常规二联用药基础上加用阿司匹林进行强化抗PLT 干预可改善这一问题，降低终点事件复发风险［9］。 阿司匹林是目前临床上最为常用的抗PLT 类药物之一，其主要通过诱导PLT 环氧化酶乙酰化，降低血栓素A2(TXA2)合成分泌量，从而达到抗PLT 聚集和抑制血栓的作用［10］。 但老年人群身体机能退化明显，对药物耐受性下降，多项临床报道提示，阿司匹林应用后存在不同病人间抗PLT 效果差异大、出血风险高等问题，给临床应用带来极大制约［11］。

西洛他唑属于选择性磷酸二酯酶Ⅲ拮抗剂，药理学研究显示，其能够有效抑制PLT 聚集，扩张外周血管、拮抗血管炎症反应，并有助于保护内皮细胞功能［12］；而除选择/可逆抑制选择性磷酸二酯酶Ⅲ之外，西洛他唑还可通过其他细胞作用靶点进行抗PLT 干预，如激活多种PLT 诱导剂(ADP、肾上腺素、花生四烯酸及TXA2 等)，形成多靶点多环节抗PLT 聚集效应［13］。 西洛他唑所具有的抗PLT 聚集、保护内皮细胞、促进血管内皮修复等作用可协同预防血栓形成，降低血管闭塞及远期心血管事件发生风险［14］。 CASISP研究证实，西洛他唑用于急性脑梗死病人的二级预防可有效降低卒中发生风险，并较阿司匹林在预防脑出血并发症发生方面具有优势［15］；但对于合并氯吡格雷抵抗老年病人这一高危人群，西洛他唑是否具有相同临床获益尚不明确。

本次研究结果显示，观察组主要和次要终点事件发生率均显著低于对照组(P＜0.05)，观察组治疗后血液流变学指标水平均显著优于对照组及治疗前(P＜0.05)，证实合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人加用西洛他唑较阿司匹林更有助于避免严重心血管不良事件复发、降低血液黏稠度，与既往研究结果相近［16］；同时观察组不良反应发生率显著低于对照组(P＜0.05)，则进一步说明西洛他唑应用于合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人在提高治疗安全性方面优势明显；但本研究中未见心悸和心动过速发生，与以往报道不同［16］，笔者认为老年病人机体心脑血管硬化严重，药物反应敏感度下降，相关不良反应表现不明显可能是造成这一差异的主要原因。

综上所述，西洛他唑辅助用于合并氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人可有效预防终点事件的发生，改善血液流变学指标水平，且安全性更佳，其价值优于阿司匹林。 但鉴于纳入样本量少、随访时间短及单一中心等因素制约，所得结论仍有待更大规模随机对照研究证实。