抑郁症家族史阳性首发患者和健康者脑血流灌注的变化

张宁宁， 盛良驹， 徐宇浩， 朱彦， 张丹伟， 李月峰

(1. 江苏大学附属医院影像科， 江苏 镇江 212001； 2. 江苏大学医学院， 江苏 镇江 212013； 3. 江苏大学附属医院神经内科， 江苏 镇江 212001； 4. 镇江市精神卫生中心， 江苏 镇江 212001)

抑郁症是一种常见的精神类疾病，以情感低落和(或)兴趣缺失为主要临床特征，严重危害人类的身心健康。迄今为止，抑郁症的神经病理机制仍不清楚。据报道，家族史是抑郁症发展的主要危险因素，抑郁症患者的一级亲属与健康对照者的一级亲属相比，患上该疾病的风险增加了2～4倍[1]。诸多神经影像学的研究已证实具有抑郁症家族史的患者和健康者脑结构和功能发生了某些显著的改变，如家族史阳性抑郁症患者的杏仁核体积变小，家族史阳性的健康者与情绪障碍相关的边缘系统等神经网络功能有所改变[2-3]。而鲜少有关于家族性抑郁症患者脑血流量(cerebral blood flow，CBF)灌注变化的研究报道。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)为无创性评估CBF灌注的影像学技术方法，利用该技术观察抑郁症患者CBF灌注变化已经多有报道[4-5]。本研究旨在应用ASL技术探讨家族史阳性的首发抑郁患者及家族史阳性的健康者CBF灌注的变化，为进一步探索抑郁症发病机制提供依据。

1 对象与方法

1.1 临床资料

抑郁组50例患者为2017年6月至2018年6月于江苏大学附属医院神经内科就诊的门诊患者，均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)的首次发作未经药物治疗的抑郁症诊断标准，且患者自述病情至首次就诊时间均在6个月以内，同时依据其一级亲属有无抑郁症病史将患者分为家族史阳性21例与家族史阴性29例。磁共振检查于门诊当天或第2天完成。

健康组共52例，其中家族史阳性健康者22例，家族史阴性健康者30例。健康被试者在纳入研究的当天进行磁共振检查。

两组纳入对象均为汉族、右利手，18周岁以上，其年龄、性别、受教育年限、体重指数(BMI)等差异均无统计学意义，见表1。排除标准包括患过抑郁症或其他精神障碍、药物依赖、患有严重的躯体疾病或严重药物过敏、患过脑器质性疾病或其他可能影响脑血流与代谢的疾病、任何MRI禁忌证。本研究经过江苏大学附属医院伦理学委员会审查同意，所有受试者均签署研究知情同意书。

表1 纳入对象的一般资料比较

1.2 磁共振检查方法

磁共振扫描采用GE 3T MR系统(美国GE Healthcarec机型)，16通道相控阵头部线圈。扫描期间所有受试者头部用软垫固定，并使用软耳塞减低扫描仪噪声的干扰。要求所有受试者闭上眼睛、放松、保持清醒，尽量不要思考。主要扫描序列与参数如下，① 3D-ASL 序列：TR 4 844 ms，TE 10.5 ms，矩阵1 024×8，显示野24 cm×24 cm，层厚4.0 mm，标记后延迟时间2 025 ms，36层连续扫描以覆盖全脑，扫描时间4 min。② 三维快速扰相梯度回波T1加权成像序列(3D-T1W FSPGR 序列):TR 8.6 ms，TE 3.3 ms，反转角12 度，层厚1 mm，显示野25.6 cm×25.6 cm，矩阵256×256。

1.3 图像分析

3D-ASL序列的原始图像及CBF图像、3D-FSPGR的结构图像均以DICOM格式通过PACS传送至后处理工作站。第一次磁共振扫描所获图像的预处理和统计分析均在MATLAB( R2016a，Mathworks Inc，Sherborn，MA)平台上通过SPM12软件完成(http:∥www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。具体过程包括： ① 采用SPM的Coregister工具对3D-ASL和3D-FSPGR的图像进行配准。② 采用SPM的Segment工具对配准后的3D-FSPGR高分辨率脑结构图像进行分割，获得脑灰质、白质和脑脊液(CSF)的概率分布图。③ 采用公式CBFcorr=CBForig/(灰质+0.4×白质)对CBF图像的部分容积效应(partial volume effect，PVE)进行校正。④ 采用SPM的Normalise工具对校正后的CBF图像进行空间标准化，使得标准化后的CBF图像转换至蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)的标准脑空间。⑤ 采用SPM的Smooth工具，以6 mm×6 mm×6 mm的半高宽对标准化后的图像进行空间平滑。⑥ 采用SPM的Second level Analysis工具，对平滑后的CBF图像以2×2析因设计方差分析进行显著性检验，其中以抑郁症诊断作为第一个因素(抑郁组vs.健康组)，以家族史作为第二个因素(家族史阳性vs.家族史阴性)，对家族史阳性抑郁组与家族史阴性抑郁组、家族史阳性抑郁组与家族史阳性健康组、家族史阴性抑郁组与家族史阴性健康组、家族史阳性健康组与家族史阴性健康组进行组间比较。初步结果取整体误差(family wise error，FWE)校正时P<0.05、433个体素以上的簇为有意义的区域。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 抑郁组与健康组CBF灌注比较

与家族史阴性健康者相比，家族史阴性抑郁者左侧扣带回、右侧豆状核及右侧海马脑区CBF显著增加，左侧额中回、左侧枕上回、左侧丘脑及右侧尾状核脑区CBF明显降低(表2)。相比之下，与家族史阳性健康者相比，家族史阳性抑郁者只存在CBF显著降低的区域，主要是右侧杏仁核、左侧额中回及左侧枕上回(表3)。

2.2 家族史阳性组与家族史阴性组CBF灌注比较

与家族史阴性抑郁组比较，家族史阳性抑郁组右侧杏仁核及左侧脑岛CBF显著降低(表4)。与家族史阴性健康组比较，家族史阳性健康组亦存在右侧杏仁核CBF的降低(X轴=18，Y轴=-2，Z轴=-22，体素大小=535个，P=0.037)。

表2 家族史阴性抑郁者与健康者CBF灌注差异脑区

表3 家族史阳性抑郁者与健康者CBF灌注差异脑区

表4 家族史阳性抑郁者与家族史阴性抑郁者CBF灌注差异脑区

3 讨论

ASL技术主要利用动脉血液内水分子作为内源性自由弥散的标记物，通过反转恢复脉冲序列在成像平面近端标记动脉血中的水质子，流入成像平面后与组织中没有标记的水质子混合，引起局部组织纵向弛豫时间Tl的变化，从而产生血流依赖的灌注加权的图像(CBF图)，能定量反映脑组织的CBF灌注。CBF与重度抑郁症发病机制密切相关[6]。本研究应用ASL技术探讨家族性风险因素对首发抑郁患者及健康者CBF灌注的影响。基于SPM图像统计分析得到了2个有意义的结果： ① 家族史阳性首发抑郁患者与家族史阴性首发抑郁患者CBF灌注的改变存在差异，即家族史阴性患者同时存在CBF降低及增加的脑区，而家族史阳性患者仅存在CBF降低的脑区。② 与家族史阴性者相比，家族史阳性首发抑郁患者及健康个体均存在右侧杏仁核CBF的降低。

家族史阴性患者左侧额中回、枕上回、丘脑及右侧尾状核CBF降低，而右侧海马、豆状核及左侧扣带回CBF增加，这些异常与目前较为公认的抑郁症边缘系统—皮层—纹状体—苍白球—丘脑神经环路异常假说相一致[7]，也大致符合国内外对抑郁症CBF异常的报道。例如，吕粟等[8]研究发现抑郁患者存在边缘—丘脑—皮质神经环路上脑区CBF的降低，而非难治性抑郁亦存在边缘—纹状体区CBF的增加。家族史阳性患者仅见左侧额中回、枕上回及右侧杏仁核CBF的降低，而未见边缘纹状体区CBF的增加。这可能反映两组患者存在不同的神经病理改变，家族性风险因素可能主要对边缘—纹状体区产生影响。

本研究观察到家族史阳性首发抑郁患者及健康者右侧杏仁核CBF均降低。杏仁核是边缘系统的重要组成部分，在情绪信息的感知、调控和记忆中起着重要作用[9]。研究表明抑郁家族性风险因素对杏仁核结构或功能存在影响，例如，Romanczuk-Seiferth等[10]发现这些高危人群的右侧杏仁核体积增大，Adolphs等[11]发现这些高危人群杏仁核对威胁等刺激的反应模式发生了改变。此外，研究表明血清素转运蛋白基因(5-HTTLPR)常见多态性是与情绪行为相关的大脑反应的个体差异的重要介质，同时介导杏仁核活动的调节[12-13]。故鉴于杏仁核和抑郁症之间的关系，以及杏仁核和5-HTTLPR基因之间的关系，抑郁症家族性危险因素可能对杏仁核产生影响。此外，有研究表明左右侧杏仁核对情绪的处理方式不同，右侧杏仁核参与了全局情绪输入的处理，而左侧杏仁核更积极地处理负面情绪以及情绪刺激的局部或详细处理[14]。因此，我们推测仅右侧杏仁核异常的原因可能是全局情绪输入的处理更受家庭或遗传因素的影响，但有待进一步研究证实。

综上，本研究结果表明不仅家族史阳性的首发抑郁患者CBF灌注存在异常，家族史阳性的健康者CBF灌注也存在异常，而右侧杏仁核为主要受累脑区。但本组研究样本量偏小，可能对结果产生影响。