新型冠状病毒感染相关心脏损伤

王玥莹， 刘彤

(1. 天津医科大学第二医院心脏科， 天津 300211； 2. 天津市心血管病离子与分子机能重点实验室， 天津 300211； 3. 天津心脏病学研究所， 天津 300211)

2019年12月上旬，中国湖北省武汉市出现首例来源不明的肺炎病例[1]。高通量基因测序显示为一种新型β冠状病毒，与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)类似。国际病毒分类学委员会将这种病毒命名为SARS-CoV-2，世界卫生组织将这种新型冠状病毒所引发的疾病命名为COVID-19(corona virus disease-19)。诸多证据表明SARS-CoV-2可以在医院和家庭环境中实现人传人[2-6]。随着感染人数的增加和临床资料不断完善，研究发现基础合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的COVID-19患者临床预后较普通患者严重。COVID-19患者除典型呼吸系统病变外，还出现与病毒感染相关的心脏损伤。本文结合近日公布的COVID-19患者临床资料和文献，对SARS-CoV-2感染相关心脏损伤进行分析汇总。

1 COVID-19相关心脏症状

结合目前病例资料，SARS-CoV-2感染后除出现典型呼吸系统症状外，还可以有心血管系统症状。少数患者临床表现不典型，可能以胸闷、心悸、胸痛等心血管系统症状首发。Liu等[7]的研究报道7.3%(10/137)的患者以心悸为首发症状。18.6%～55%的患者住院期间出现不同程度的呼吸困难[1, 7-11]，从发病到呼吸困难的时间中位数为8(5，13)天[1]。另有报道2%的患者住院期间发生胸痛症状[10]。然而，SARS-CoV-2引起的发热、肺炎与病毒感染相关心脏损伤均可出现上述症状，两者可单独出现也可合并发生，鉴别诊断是临床工作中的难题。

SARS-CoV-2感染情况下，心血管急危重症的典型症状和体征可能被掩盖而导致漏诊。这也进一步提示我们应重视对心血管急危重症与危重型SARS-CoV-2感染导致的呼吸困难、血氧饱和度下降及休克的鉴别诊断[12]。对SARS-CoV-2感染合并心脏损伤的患者予以及时救治，将有助于改善患者临床预后。

2 COVID-19感染合并心血管疾病

根据目前的流行病学报告，无合并疾病的COVID-19患者病死率约为0.9%，而合并基础疾病的患者粗病死率则高得多，CVD患者的粗病死率为10.5%，甚至高于合并癌症的患者(5.6%)，也高于合并糖尿病(7.3%)、慢性呼吸系统疾病(6.3%)以及高血压患者(6.0%)[13]。Huang等[1]分析最初感染SARS-CoV-2的41例患者临床资料，15%的患者合并高血压(ICU组15%，非ICU组14%)，15%合并CVD(ICU组23%，非ICU组11%)。Wang等[9]的研究数据也得到相似结果，14.5%的COVID-19患者合并CVD(ICU组25.2%，非ICU组10.8%，P=0.04)，31.2%合并高血压(ICU组58.3%，非ICU组21.6%，P<0.001)。Chen等[10]的研究报道了99例患者的临床特征，40%合并心脑血管疾病。可见，合并CVD的COVID-19患者不仅人数较多，而且这些患者对重症肺炎耐受力差，更容易发展为重症病例。针对52例COVID-19危重症患者资料的分析发现其中5例(10%)合并慢性心脏疾病，最终3例死亡[14]。中国疾病预防控制中心对72 314例患者的临床资料进行分析，发现4.2%的患者合并CVD，12.8%合并高血压，22.7%的死亡病例存在CVD病史，39.7%有高血压病史[13]。这也进一步提示基础CVD可能是COVID-19患者预后不良的重要危险因素之一。

钟南山院士团队[8]抽样调查全国30个省市1 099例COVID-19患者，其中14.9%合并高血压，而且高血压患者更容易进展为重症病例(23.7%vs. 13.3%，P<0.001)，复合终点事件发生率高(35.8%vs. 13.6%，P<0.001)，复合终点：ICU治疗、机械通气或全因死亡；2.5%患者合并冠心病，这些患者也更容易进展为重症病例(5.8%vs. 1.8%，P=0.005)，复合终点事件风险显著增加(9.0%vs. 2.0%，P=0.004)。心血管基础疾病可能会加速COVID-19病情进展，合并CVD的COVID-19患者应当列为高危患者，这些患者的临床预后比普通患者差。对于合并CVD的重症感染者而言，心功能可能是影响病情发展的决定性因素，除积极抗病毒治疗外，应同时重视心血管疾病的控制与治疗。美国心脏病学会(ACC)发布的临床公告指出，疫情暴发期间，应根据患者个体情况，严格使用符合指南规定、稳定斑块的药物(如他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林)，这对CVD患者或能提供额外保护作用[15]。

3 COVID-19相关心脏损伤

最新发表的一系列研究发现，COVID-19患者存在不同程度的心脏损伤(表1)。研究者将心脏损伤定义为心肌坏死标志物(如肌钙蛋白I)的血清水平高于第99百分位参考上限[1, 9, 14]。无论是轻症患者还是重症患者，其血清心肌坏死标志物水平均有不同程度的升高[1, 8-10, 14, 16]，但重症者心脏损伤风险更高，为22.2%～31%[1, 9, 14]，轻症者2%～4%[1, 9]，死亡患者发生心脏损伤风险较幸存者更高，为28%～88.9%[14, 16]。COVID-19患者的人体解剖标本可见心包腔内中等量淡黄色清亮液体，心外膜轻度水肿，心肌切面呈灰红色鱼肉状，虽然此患者既往患冠心病，但心肌及心外膜仍可能存在病毒感染相关损害[17]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[18]也指出：部分患者可出现肌酶和肌红蛋白增高，部分危重者可见肌钙蛋白增高。

表1 SARS-CoV-2感染相关心脏损伤研究汇总

Hs-TnI：超敏肌钙蛋白I；MB：肌红蛋白；CK：肌酸激酶；Pro-BNP：氨基末端脑钠肽前体

除外，Wang等[9]的研究报道16.7%的COVID-19患者出现心律失常。1999年，一项针对感染冠状病毒家兔的动物实验发现，31只家兔在感染急性期可出现多种心律失常，包括窦性心动过速(74%)、T波振幅下降(45%)、QTc间期延长(42%)、R波幅度减低(16%)、二度Ⅱ型房室传导阻滞(13%)、室性期前收缩(10%)、电交替(10%)、右束支传导阻滞(7%)、室上性期前收缩(7%)以及一度房室传导阻滞(3%)[19]。2003年，一项针对121例SARS患者的研究显示10.7%的患者发生一过性心脏扩大，71.9%的患者出现持续性心动过速，14.9%的患者发生一过性心动过缓，1例患者发生心房颤动[20]。家兔冠状病毒、SARS-CoV与SARS-CoV-2同属冠状病毒科的β冠状病毒，这些心电图表现或可作为监测COVID-19患者心脏损伤的预警指标。目前急需探讨COVID-19患者心电图特点和心律失常发生情况的相关临床研究。如患者心电图改变与发热、低氧血症的变化不一致或恢复期患者心率仍保持在较快水平，提示很可能存在心脏受累；病程中出现心脏传导阻滞、QT间期明显延长及室性心律失常也可能提示预后不良，临床上应高度重视，严密监测。

随着COVID-19患者例数增加，出现心脏损伤的患者绝对数量不容忽视，如果治疗过程中出现心肌损伤标志物升高很可能提示患者病情危重或有恶化倾向。部分危重患者也可能呈现类似爆发性心肌炎的病理生理改变。同时，由于在SARS-CoV-2感染时，可能出现包括快速性心律失常(如窦性心动过速、心房颤动、室性心动过速、心室颤动等)和缓慢性心律失常(如房室传导阻滞，窦性心动过缓)在内的心电生理变化，对于既往存在基础CVD的患者更加需要提高警惕。

4 COVID-19相关心脏损伤机制

目前有研究初步推测SARS-CoV-2与SARS-CoV类似，可能通过与人呼吸道和肺组织中的血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme-2，ACE2)相结合[21]，引发一系列瀑布反应导致肺炎，而ACE2受体在心血管系统中也广泛表达，理论上心血管系统也是SARS-CoV-2的潜在靶器官，ACE2相关的信号通路可能在心肌损伤中发挥关键作用。

此外，由T-helper-1和T-helper-2失衡引起的细胞因子风暴也可能是疾病进展和心肌损害的机制[1]。根据初步临床观察，COVID-19患者体内存在多种炎性细胞因子显著升高[1, 22]。炎性级联反应很可能导致包括心脏在内的多脏器功能衰竭。最新的病理研究证实，COVID-19患者心脏组织间隙中可见单核细胞炎性浸润，但心脏组织中没有其他明显的实质性损害[23]，SARS-CoV-2病毒感染者的心脏病理仍待进一步探索。此外，人体尸检标本研究表明，冠状动脉粥样斑块受到感染性刺激后会发生炎症激活，活化斑块内炎性细胞会上调宿主应答蛋白(金属蛋白酶和肽酶)，并且促进氧化应激风暴，进而导致斑块不稳定而诱发急性冠脉综合征的发生[24]。

除了病毒感染直接引起心肌细胞损伤以及病毒诱导的全身炎症反应与免疫系统的紊乱外，氧供需失衡，如低氧血症、呼吸衰竭、休克或低血压、持续性心动过速、严重心动过缓、贫血等均可引起心脏损伤。药物相关性心肌损伤也可能存在[25]。社会心理因素也可导致相关心脏症状。这些都可能是导致COVID-19患者心脏损伤和不良心血管结局的原因。如何拮抗SARS-CoV-2对ACE2介导的心肌细胞和微环境的损害可能是预防和改善心脏损伤的关键。

5 小结

尽管目前仍缺乏针对COVID-19完整病理生理过程的深入研究，但结合感染者尤其是重症患者的临床表现和实验室检查指标，推测SARS-CoV-2可能通过多种机制影响心血管系统。一旦出现心脏受累，多数呈重症表现。因此，我们建议在此期间密切关注COVID-19患者心血管相关指标，包括心肌标志物和心电图变化。肺脏可能并不是SARS-CoV-2的唯一靶器官，心血管系统损害不容忽视，需尽早发现并及时处理。若治疗过程中出现急性心脏损伤，可酌情应用心脏保护药物，适当的心肌保护治疗可能有助于降低COVID-19患者的死亡率。