Tim-3在肿瘤免疫中的应用研究进展

陈兴财，陈治中

（1.桂林市人民医院，广西 桂林 541002；2.广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530001）

伴随临床对肿瘤研究的不断深入，负性免疫检查点的发现为肿瘤的免疫治疗提供了新的方向。负性免疫检查一方面可抑制自身免疫反应，从而达到保护机体的作用；另一方面也阻碍了T细胞消灭肿瘤细胞的作用[1]。Tim-3作为一种T细胞免疫检查点分子最早被发现主要表达在Thl细胞上，进一步研究发现Tim-3还高表达在NK细胞上。Tim-3可促进T细胞衰竭、负调节NK细胞的免疫功能，肿瘤细胞可通过高表达Tim-3来抑制免疫细胞活化从而逃避免疫监视。本文对Tim-3在肿瘤免疫中的特性进行研究探讨，现综述如下。

1 肿瘤中Tim-3和T细胞

在抗肿瘤过程中，免疫细胞及其效应分子发挥重要作用。其中，CD8+T细胞在被激活后可转移至肿瘤位点发挥直接杀灭作用。因此，肿瘤浸润位点内CD8+T细胞水平可反映疾病预后情况。但是CD8+T细胞表面存在共抑制分子Tim-3，其可导致CD8+T细胞耗竭，从而使其作用被抑制。在李林株等[2]的研究中可发现，Tim-3在肝癌患者血清以及癌组织中均处于异常表达状态，同时其表达情况同患者肿瘤的恶性程度具有关联性。血液系统肿瘤中Tim-3也出现异常表达，如急性髓细胞性白血病，通过对白血病干细胞进行体外免疫表型量化实验，结果发现在CD8+T细胞表面Tim-3处于高表达状态，并且同其病理诊断层面之间存在较大的关联性。对于实施自体干细胞移植的白血病患者而言，若其再次出现高表达情况则疾病复发的可能性大。而对于多发性骨髓瘤，患者CD4+T细胞以及CD8+T细胞上Tim-3均处于高表达状态，其主要通过介导T细胞耗竭或功能障碍来达到抑制骨髓瘤免疫应答的目的。将Tim-3信号通路实施阻断可改善T细胞耗竭情况，进而增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，提高多发性骨髓瘤治疗效果。在对淋巴瘤的研究中发现Tim-3的表达促进了淋巴瘤患者的内皮细胞生长，其同循环的T细胞之间产生相互作用，使得淋巴瘤传播并转移，阻碍了CD4+T细胞的活化。Tim-3+内皮细胞通过活化细胞激活前馈信号通路阻碍辅助细胞1极化，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

2 肿瘤中Tim-3和NK细胞

当机体出现肿瘤时，NK细胞一方面可发挥天然屏障作用，直接杀死肿瘤细胞；另一方面可通过分泌细胞因子促进适应性免疫快速发挥抗肿瘤作用。在人NK细胞中，Tim-3表面受体也具有高转录特点。Wang等[3]通过62 例胃癌患者和32例健康者NK细胞Tim-3表达水平的分析发现，胃癌患者NK细胞Tim-3的水平显著升高，且Tim-3的水平与晚期肿瘤显著相关。对肺癌、乳腺癌、肝细胞癌和胃肠道间质瘤病人的癌组织和癌旁组织进行分析发现,瘤内的NK细胞抑制性受体（包括Tim-3）表达升高，随之NK细胞杀伤能力也减低[4]。表明NK细胞上的Tim-3水平与肿瘤的进展密切联系。Tim-3对NK细胞的免疫功能调节同T细胞之间相互交叉，并且还可增强T细胞的特异性抗肿瘤作用。

3 Tim-3和肿瘤免疫治疗

Tim-3可阻碍免疫细胞增殖、活化，抑制正性调节免疫应答的细胞生成，从而使肿瘤细胞出现免疫逃逸现象，使肿瘤在原发位点向组织深处侵袭，这可作为抗肿瘤治疗的重要切入点[5]。同时，Tim-3在T细胞抗原受体的信号调节位点不依靠免疫受体酪氨酸抑制基序，因此，将其作为治疗靶点可避免对正常组织以及免疫效应分子造成损伤，使得治疗准确性大大提升。肿瘤免疫治疗方式主要分成靶向作用肿瘤以及激活免疫细胞，而Tim-3单克隆抗体主要通过靶向作用来进行免疫治疗，由于Tim-3主要在细胞膜外表达，加之免疫球蛋白无法进行跨膜运动，因此单克隆抗体可对其形成直接干预并强化抗肿瘤的免疫应答，从而在肿瘤免疫治疗中发挥较大作用。

4 研究展望

Tim-3作为一个特殊的负性免疫检查点分子，在各种免疫细胞和肿瘤组织中进行特异性表达，为其在疾病治疗特别是肿瘤免疫靶向治疗上提供了应用基础。在Tim-3免疫抑制作用基础上，对于其在不同肿瘤中的特异性免疫学特点还有待临床进一步研究探索，同时对其与其他免疫检查点之间的关系进行深入研究，以期使临床肿瘤治疗方案的设立更加科学化、合理化以及个性化，为肿瘤的免疫治疗提供新的思路。