β-内酰胺酶的耐药机制及相关抑制剂探究

朱党兴

【摘 要】β-内酰胺酶是治疗感染疾病的一款重要的抗生素，近年来，医学界不断发现与丰富了β-内酰胺酶的新种类;此外近年来，由于各类细菌耐药性在不断发生变化加强，因此对β-内酰胺酶的耐药机制进行研究有重要的现实意义。本人将从β-内酰胺酶的耐药机制以及β-内酰胺酶的抑制剂两个方面进行研究。

【关键词】β-内酰胺酶;耐药机制;抑制剂

【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2020）06--01

引言

在抗生素抑菌治感染技术手段不断发展的今天，各类细菌耐药性也在不断发生变化加强，这是医学界面临的一大难题，说明针对一类细菌所研发出的相关抗生素的使用并不是一劳永逸的事情。此前中国诺贝尔奖获得者屠呦呦女士就曾提出随着疟原虫耐药性的增强，青蒿素在未来将无法有效治疗疟疾，引起医学界广泛关注与警示。本文所研究的β-内酰胺酶同样明确的指出这一问题，β-内酰胺酶的种类已发现的多达数百种，且这一数字还在不断增加。各种类的β-内酰胺酶在分子结构、分类及对抑制剂的敏感性和耐药谱等方面存在诸多差异，给抗生素治疗细菌感染带来诸多难以想象的问题，因此研究其耐药机制与相关抑制剂势在必行。

1 β-内酰胺酶相关的耐药机制

在各类抑制病菌的抗生素中，β-内酰胺类抗生素因疗效好而毒性小备受医学界青睐。但此抗生素的大量使用，近年越来越面临着β-内酰胺酶耐药性的增强以及耐药菌株增多的问题。β-内酰胺酶是耐药细菌分泌的一类酶，其产生与β-内酰胺类抗生素相关，但β-内酰胺酶的耐药性产生于抗生素使用之前。一般来讲，细菌的耐药水平是多种因素综合的结果。学界通常用“靶标理论”来解释β-内酰胺酶的耐药机制。该理论可用来解释革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药性，而革兰阳性菌的产生与β-内酰胺酶有极大关联。在探讨β-内酰胺酶的耐药性因素过程中，学者发现除了其本身具有“持留菌”外，因使用抗生素导致细菌基因高突变也会影响它的耐药性。

总的说来，导致β-内酰胺酶耐药的因素有很多。大体上可分为自身因素与抗生素因素以及细菌生存环境三大类。从自身因素而言，β-内酰胺酶的种类、数量、位置以及生化状况等都会影响其耐药性。然后就抗生素而言，除抗生素种类，有效浓度、与青霉素结合蛋白的亲和力也会影响它的耐药性。

最后我们所指的外界环境，主要是指细菌受其生长环境中温度、酸碱度、培养基等的影响。

2 β-内酰胺酶的抑制剂

抑制剂是一种用来抑制或缓和化学反应的物质。β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶有良好的抑制作用。在临床上，该抑制剂与该类抗生素一同使用，可保留抗生素的抗菌活性。β-内酰胺酶抑制剂分为非竞争性与竞争性两大类。目前，β-内酰胺酶抑制剂主要有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦四种。接下来，笔者会详细讨论这几类抑制剂的作用与区别。

2.1 克拉维酸

首先是克拉维酸，它是世界上最早投入使用的β-内酰胺酶抑制剂，具有对该酶高度专一的优点。其属氧青霉烷类，化学结构为稠合双内酰胺结构，自身的抗菌活性弱，对 Ambler 分类中的 C 类 β-内酰胺酶无效，但对革兰阳性菌和阴性菌具有良好的抑制作用。此外，它还可与青霉素和头孢菌素联合应用，并增强对β-内酰胺酶的抗菌活性。我们常用的阿莫西林就是以克拉维酸为基础的复合制剂。

2.2 舒巴坦

接下来要说的是第二代抑制剂舒巴坦，舒巴坦与克拉维酸有相似的地方，二者单独使用均抗菌活性低，都对 Ambler 分类中的 C 类 β-内酰胺酶无效。两者也各有优劣，相较于克拉维酸，舒巴坦的抗菌作用较强、稳定性好。相较于舒巴坦，克拉维酸则抑酶活性略强，舒巴坦的抑酶反应需要经过多步转变才可最终抑制酶的活性，且强度随时间延长而增强。前面提到，舒巴坦单独使用抗菌活性低，因此舒巴坦的口服剂一般为复合制剂，通过这种方式舒巴坦的抗菌谱得以扩大。而临床注射用的一般是舒巴坦钠盐。

2.3 他唑巴坦

接下來我们要说的是他唑巴坦（Tazobactam），Tazobactam是第三代投入临床的β-内酰胺酶抑制剂。与前两代β-内酰胺酶抑制剂不同，他唑巴坦对 Ambler分类中的 C 类酶有较好抑制作用。和克拉维酸和舒巴坦一样，他唑巴坦一般也是复合使用以增强其药效。如他唑巴坦和哌拉西林或头孢哌酮合用可增强药效并使药效持久。值得一提的是，当。他唑巴坦钠与哌拉西林钠一起使用时，协同作用明显。两者常常复合使用用于治疗严重全身性和局部感染、软组织感染、败血症等，在克服耐药性方面也有明显的优势。

2.4 阿维巴坦

最后要说的是阿维巴坦（Avibactam），与前面说的克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦已经大量投入临床使用不同，阿维巴坦目前仍处临床实验阶段，且与前三者有本质区别。区别就在于是非β-内酰胺类新型β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦有其突出的优点，它的抑酶作用具有长效性，且环合的速率低。

结语

在抗生素抑菌治感染技术手段不断发展的今天，各类细菌耐药性也在不断发生变化加强，这是医学界面临的一大难题，也说明医学的道路道阻且长。从这个方面讲，无论是中国诺贝尔奖获得者屠呦呦女士团队对青蒿素的继续研究，还是本文中提到的医学界对β-内酰胺酶的耐药机制以及相关抑制剂的研究都具有无比重要的现实意义。

参考文献

Cornaglia G，Giamarellou H，Rossolini G M.Metallo-β-lactamases： a last frontier for β-lactams？[J].Lancet Infect Dis，2011，11（5）：381-393.

曾志旋，曹胜华，陈林.新型β-内酰胺酶抑制剂-阿维巴坦的研究进展[J].国外医药抗生素分册，2014，35（2）：58-62.