索拉非尼对FMS 样酪氨酸激酶3-基因内部串联重复突变急性髓系白血病患者的疗效观察

柴晓阳，朱元深，高晓宁

解放军总医院第一医学中心 血液科，北京 100853

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者的临床表现、对治疗的反应以及总体预后差异很大，是一种异质性疾病[1]。细胞遗传学和分子学研究已经证实了急性髓系白血病的异质性，并作为风险分层和治疗选择的预后因素[2]。FMS 样酪氨酸激酶3-内部串联重复突变(Fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication mutation，FLT3-ITD)突变是AML 中最常见的基因突变之一，20% ～ 30%的急性髓系白血病患者携带该类突变[3-5]。FLT3-ITD 阳性AML 患者通常具有较高外周血白细胞计数和骨髓原始细胞，尽管诱导治疗后完全缓解率报道不一，但完全缓解后持续缓解期短、复发率高、预后差，是不良预后因素之一[6-8]。索拉非尼单药或者联合化疗治疗复发/难治性FLT3-ITD 阳性AML 患者的结果令人鼓舞[9]。但能否改善初治的FLT3-ITD 阳性AML 患者的临床预后，目前尚有争议，有待进一步观察[10-12]。本研究观察索拉非尼联合常规化疗方案能否提高FLT3-ITD阳性AML 患者完全缓解率并改善预后，为临床用药提供参考和依据。

对象和方法

1 研究对象 本研究为回顾性研究，纳入我中心2012 年1 月- 2018 年4 月连续收治的初治FLT3-ITD 阳性急性髓系白血病患者，第1 疗程诱导化疗中未应用索拉非尼并且1 个疗程结束后未完全缓解，共计42 例(M3 型除外)。根据患者后续治疗是否应用索拉非尼分为索拉非尼观察组和无索拉非尼对照组，其中观察组15 例，对照组27 例。两组治疗前基线资料(后述)差异无统计学意义(P ＞0.05)。高危核型定义参考成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)[13]。1)入选标准：①年龄≥18 岁；②符合急性髓系白血病的诊断标准；③基因检测确诊为FLT3-ITD 阳性；④第1 疗程诱导化疗中未应用索拉非尼并且疗效评估未完全缓解；⑤ECOG 评分≤2 分，无严重脏器合并症；⑥至少诱导化疗2 个疗程并进行疗效评价。2)排除标准：①急性早幼粒细胞白血病(M3 型)；②第1 疗程诱导化疗后CR；③未完成2 个疗程化疗及进行疗效评价；④ECOG 评分＞2 分，合并严重心、肝和肾功能异常以及有明显精神异常。

2 治疗方法 各组均先应用常规化疗方案。所有入组初治患者采用标准剂量阿糖胞苷联合蒽环类或蒽醌类药物(DA，IA，MA，蒽环类药物分别为柔红霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌)或者DCAG 方案完成首次诱导化疗。首次诱导缓解治疗未获得完全缓解后，使用原方案或更改化疗方案再次诱导。两组患者完全缓解后，行巩固化疗或异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HSCT)。对 照 组 仅 采 用上述方案；观察组在上述化疗方案基础上联合应用索拉非尼对患者再次进行诱导化疗及巩固化疗，索拉非尼400 mg 口服2 次/d，白细胞＜1×109/L或血小板＜20×109/L 时减量或者停药，应用时间为上一次化疗白细胞恢复后(≥3×109/L)至下一次治疗前；或联合应用索拉非尼400 mg 口服2 次/d，化疗第1 天至白细胞＜1×109/L 或血小板＜20×109/L 时减量或者停药，白细胞恢复后(≥3×109/L)至下一次治疗前。

3 疗效评估 疗效标准参照国际工作组提出的AML 疗效标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及未缓解(NR)。随访方式包括电话随访、门诊复查、查阅病历。末次随访为2018 年11 月30 日。总生存时间(overall survival，OS)指从疾病确诊到死亡或最后随访时间段。无复发生存时间(relapse free survival，RFS)指从疾病完全缓解到疾病复发、死亡或随访截止(无复发者)时间段。

4 不良反应评价 根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)对抗癌药物的不良反应评估标准对参与此次研究的患者进行安全评估。

5 统计学分析 所有数据分析均使用SPSS22.0 软件进行分析。呈正态分布的连续变量数据以±s表示，两种不同治疗组间的变量数据对比采用t 检验。非正态分布的连续性变量以中位数Md(IQR)表示，组间比较用非参数秩和检验。分类变量采用例数(百分比)表示，组间比较采用Pearsonχ2检验或Fisher's 精确概率法。生存资料建立K-M乘积限模型，组间生存率比较为log-rank 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 观察组和对照组基线资料比较 入组时两组患者性别、中位年龄、初治时中位白细胞计数、中位骨髓原始细胞比例、高危染色体核型、 FAB 分型、合并NPM1 基因突变、DNMT3A 基因突变、在诱导治疗及缓解后治疗使用地西他滨、异基因造血干细胞移植方面均无统计学差异(P ＞0.05)，具有可比性(表1)。此外，两组患者接受异基因造血干细胞移植共8 例，移植前获得完全缓解7 例，部分缓解1 例，同胞全相合移植5 例，单倍体移植3 例。

表1 观察组和对照组患者的基线资料比较Tab. 1 Comparison of clinical baseline data between the two groups

2 两组完全缓解率比较 观察组获得完全缓解73.3%(11/15)，对照组完全缓解率为40.7%(11/27)，两组差异有统计学意义(χ2=4.107，P=0.043)。

3 两组生存情况比较 观察组与对照组比较：中位生存时间分别为15.0 个月和9.0 个月，差异无统计学意义(log-rankχ2=1.580，P=0.209)，见图1；1 年OS(总生存率)分别为53.3%和25.9%，组间比较无统计学差异(log-rankχ2=1.939，P=0.164)。中位无复发生存时间分别为12.0 个月和8.0 个月，1 年RFS 分别为54.5%和18.2%，组间比较亦无统计学差异(log-rankχ2=0.970，P=0.325)，见表2。

图 1 两组患者总生存时间曲线Fig. 1 Overall survival curves of the two groups

4 两组不良反应比较 索拉非尼联合化疗治疗过程中，15 例均出现Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制，粒细胞缺乏持续(18.9±3.6) d，血小板＜20×109/L 持续(22.8±3.5) d，与对照组比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。观察组非血液学不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻(10 例)、肺炎(5 例)、肝转氨酶升高(3 例)、肌酐升高(2 例)、出血(8 例)、皮疹(4 例)、手足部皮肤反应(1 例)、高血压(1 例)，与对照组比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。两组均未出现严重心律失常或胰腺炎等严重不良反应。经对症处理后，上述非血液学不良反应均得到有效控制，15例患者均耐受索拉非尼继续治疗，见表3。

表2 两组生存比较Tab. 2 Comparison of prognosis between the two groups (n, %)

表3 两组患者不良反应比较Tab. 3 Comparison of adverse reactions between the two groups (n, %)

讨 论

索拉非尼是多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)，是目前应用最广泛的FLT3 抑制剂之一[14]。索拉非尼一方面可以通过抑制FLT3 酪氨酸激酶受体激活直接抑制恶性造血干细胞增殖，还可阻断激活的RAF-MEK-ERK 信号通路，从而间接抑制白血病细胞增殖；另一方面还能激活内源性促凋亡机制，引起细胞凋亡[15]。尽管美国食品药物管理局没有批准索拉非尼作为AML 的一线治疗药物，但索拉非尼对Raf 和FLT3 激酶的双重抑制作用使其成为治疗急性髓性白血病的潜在靶向药物[16]。

索拉非尼单药治疗复发/难治性FLT3-ITD 阳性AML 显示出较好的耐受性和疗效，表现为对外周血和骨髓中白血病细胞更持久抑制作用[17]。之后开始研究索拉非尼联合诱导化疗治疗初治急性髓系白血病患者以及索拉非尼用于异基因造血干细胞移植后维持治疗。

本研究纳入第1 疗程诱导化疗未应用索拉非尼并且未完全缓解的初治FLT3-ITD 阳性AML 患者，共计42 例。因为索拉非尼只有前瞻性Ⅱ期临床试验，缺乏前瞻性Ⅲ期临床试验，只能作为国内一线诱导化疗方案失败后的临床试验推荐用药。我中心服用索拉非尼总共18 例，其中15 例1 疗程诱导化疗未完全缓解后服用索拉非尼联合化疗进行治疗(即被纳入本研究观测)，为减少混杂因素干扰使两组间具有可比性，因此同时纳入同期未服用索拉非尼且1 疗程诱导化疗未完全缓解的初治FLT3-ITD 阳性AML 患者27 例。15 例观察组获得完全缓解11 例(73.3%)，27 例对照组完全缓解率为40.7%，组间比较有统计学差异(P=0.043)。熊文艳和徐征[18]研究结果与本研究结果一致，索拉非尼联合化疗组与单纯化疗组完全缓解率分别为83.3%和36.3%，差异有统计学意义(P ＜0.05)，提示索拉非尼联合化疗应用能提高该类患者完全缓解率。但是应用索拉非尼联合一线化疗方案治疗能否改善FLT3-ITD 阳性AML 患者预后，国内外报道结论不一。张青玉等[10]报道索拉非尼联合化疗组与单纯化疗组患者1 年总生存率分别为78.3%和50.0%(P=0.041)，1 年无进展生存率分别为75.9%和42.4%(P=0.044)，提示索拉非尼联合化疗可明显改善该类患者的诱导缓解率及短期生存。而Rollig 等[11]进行一项随机对照、双盲的Ⅱ期临床试验，其中FLT3-ITD 阳性AML 患者46 例，试验组和对照组各23 例，试验组中无复发生存时间和总生存时间分别达到18 个月及24 个月，均高于对照组的6 个月及19 个月，但无统计学差异。Uy 等[19]研究提示，索拉非尼联合化疗可以改善老年FLT3-ITD 阳性AML 患者的预后。总之，这些研究表明，索拉非尼与化疗相结合是安全的，并且可以部分改善年轻和老年FLT3-ITD 阳性AML患者预后。而Serve 等[12]进行一项随机对照、双盲的Ⅱ期临床试验，该研究发现与安慰剂组相比，索拉非尼组毒性和早期死亡率增加，并没有改善老年患者的预后。以上结论不一致可能有以下原因：首先，老年患者不良核型及前驱血液病史比例较高，化疗耐受性差，Uy 等研究中诱导治疗期间死亡率为9.3%，低于Serve 等研究中观察到的17%。其次，在诱导化疗期间长期暴露于索拉非尼可能是导致早期死亡率增加的原因之一，Uy 等研究中在诱导化疗的第1 ～ 7 天联合应用索拉非尼，而Serve 等研究中应用索拉非尼时间从诱导化疗的第10 天开始直到后续化疗过程的前3 d[19]。

Ravandi 等[20]报道了一项应用去甲氧柔红霉素加阿糖胞苷诱导化疗联合索拉非尼治疗急性髓系白血病的Ⅱ期临床试验，其中19 例FL3-ITD 阳性患者中位总生存时间和无病生存期分别为15.5个月和9.9 个月。这与本研究结果较为一致，本研究中观察组与对照组患者比较，中位生存时间分别为15.0 个月和9 个月，1 年总生存率分别为53.3%和25.9%，中位无复发生存时间分别为12.0个月和8 个月，1 年无复发生存率分别为54.5%和18.2%，两组差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

Ravandi 等的研究与本研究均提示含有索拉非尼的诱导方案没有明显改善该类患者预后，其原因可能与大多数患者很快耐药复发有关。索拉非尼耐药主要原因可能是治疗过程中获得不敏感的TKD 区域点突变或替代信号传导途径持续活化。安全性方面，观察组与对照组的不良反应类似，主要为血液学毒性、消化道毒性、肝肾毒性、皮疹、出血等，组间差异无统计学意义，耐受性较好。本研究属于单中心回顾性研究，样本量小，并且无法做到化疗方案一致，不可避免地存在一些选择偏倚，尚需扩大样本量以及做前瞻性的随机对照试验予以证实。

综上所述，应用索拉非尼安全性较好，虽然没有明显改善FLT-ITD 阳性急性髓系白血病患者预后，但可提高患者完全缓解率，为异基因造血干细胞移植提供机会，从而改善部分患者预后。