中医与西医治疗抑郁症临床试验结局指标及测量工具的比较研究＊

2020-04-09杨丽虹杨玲玲谢倩文芦环玉刘少南郭新峰

世界科学技术-中医药现代化 2020年12期

杨丽虹，杨玲玲，谢倩文，芦环玉，刘少南，郭新峰，5＊＊

（1. 广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院广州 510120；2. 广州中医药大学第二临床医学院广州510400；3. 中澳国际中医药研究中心广州 510120；4. 庆应义塾大学别科东京都 1088345；5. 广东省中医证候临床研究重点实验室广州 510120）

抑郁症是以心境低落、失去兴趣或愉悦感为主要特征的情绪障碍，伴发各种躯体症状（如体重增长或下降、运动迟滞、疲劳等），影响日常活动（如睡眠、进食或工作等）和思考，并导致自杀企图和自杀死亡（自杀率4.0%-10.6%）等严重后果[1-2]，属于中医“郁病”的范畴。临床研究显示，针对抗抑郁药（如选择性五羟色胺再摄取抑制剂）起效缓慢、仅60%左右的临床有效率以及明显的药物不良反应的情况[3-4]，中医在提高临床疗效、减少或减轻不良反应等方面可起到辅助作用。

结局指标是测量和评价治疗方案有效性和安全性的重要工具。本文通过比较分析中医与西医治疗抑郁症的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）中结局指标及测量工具的使用现状，为今后开展中医治疗抑郁证临床研究结局指标及测量工具的选择提供参考。

1 方法

1.1 检索策略

图1 抑郁症随机对照试验注册情况

以“depressive disorder”、“major depressive disorder”、“major depression”、“depression”、“抑郁症”、“抑郁障碍”、“单向抑郁”、“抑郁发作”等为检索词，检索ClincialTrials、Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR）、Australian New Zealand Clinical Trials Registry（ANZCTR）、Japan Primary Registries Network（JPRN）、International Standard Randomized Controlled Trial Number Register（ISRCTN）和 Clinical Research Information Service（RCiS）等6个WHO的一级临床研究注册平台，获取截止至2018 年5 月注册的全部抑郁症RCT。考虑既往绝大部分中医临床试验没有在临床试验注册平台上注册，检索PubMed、EMBASE、CENTRIL、AMED、CINAHL、CNKI、CBM、维普和万方等9 个中英文数据库获取发表的中医RCT文献作补充。

1.2 纳入标准

纳入评价中医干预措施（如中药、针刺、艾灸等）、西医干预措施（如抗抑郁药、心理治疗、抗抑郁药联合心理治疗等）以及中西医结合治疗成人抑郁症的已注册或已发表的RCT。

1.3 数据提取与分析

每个RCT 提取以下信息：研究开展国家、开始时间或发表时间、研究人群、干预措施、对照措施和结局指标及其测量工具。所有数据分析通过SPSS18.0 软件进行描述性分析。

2 结果

2.1 抑郁症RCT注册及发表的概况

检索共得全球登记在册的抑郁症临床研究1423项，其中西医RCT 共1033 项。研究涉及56 个国家和地区，以美国（49.0%）、中国（8.8%）、加拿大（6.6%）、德国（6.3%）、法国（3.2%）、英国（2.4%）等国家开展的研究数量最多。最早的注册信息是1999 年在ClinicalTrials 上补注册的于1994年开始招募的氟西汀治疗抑郁症的RCT[5]（图1）。中医/中西医结合治疗抑郁症RCT，已注册28 项（美国3 项、韩国1 项、中国24项，占2.6%），干预措施以针灸治疗为主（60%）；已发表RCT文献共166篇（英文13篇、中文153篇），干预措施主要为中药/中西药联用（64%）和针灸（28%）。

表1 抑郁症RCT报告的结局指标数量

2.2 抑郁症RCT结局指标及测量工具报告情况

2.2.1 西医治疗抑郁症RCT 结局指标及测量工具报告情况

除外28 项RCT 没有提供结局指标信息，剩余1006 项西医治疗抑郁症RCT 报告的结局指标数量在逐步递增，20 世纪90 年代、21 世纪00 年代和10 年代单篇研究报告的指标数量均数分别为2.9、5.3 和5.8。中国开展的研究报告的指标数量趋势与全球相似（表1）。

西医治疗抑郁症RCT 使用的结局指标共581 个，包括30 个实验室指标和安全性指标以及551 个结局指标评价维度，涉及406 个量表。量表评价内容全面涵盖身体功能（心理功能和躯体功能）、日常活动参与、对环境的反应以及生存质量等4 个主要结局指标域，同类的各种结局指标汇总归类在同一结局指标域下（表2）。11%的研究关注了安全性评价。

其中，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton DepressionScale，HAMD）、蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery Asberg Depression Rating Scale，MADRS）和贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）是最常用的3 个评价抑郁症严重程度的测量工具。其他使用频率前10 的量表还包括抑郁症状快速调查量表（Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS）、汉密尔顿焦虑量表（The Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）、席汉残疾量表（Sheehan Disability Scale，SDS）、临床总体印象量表（Clinician's Global Impressions，CGI）、抑郁症筛查量表（Patient Health Questionnaire，PHQ-9）、哥伦比亚自杀严重程度量表（Columbia-Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS）、简明幸福与生活质量满意度问卷（Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form，Q-LES-Q-SF）（图2）。

表2 中、西医治疗抑郁症RCT主要结局指标比较

2.2.1 中医治疗抑郁症RCT 结局指标及其测量工具报告情况

中医治疗抑郁症单个RCT 报告的指标数量为1-16个（平均6 个），使用的结局指标共118个，包括实验室指标、安全性指标和中医综合疗效评价等7 个指标以及111 个结局指标评价维度，涉及14 个量表。中医RCT 使用的量表主要包括HAMD、SDS、HAMA、MADRS、BDI、QIDS、焦虑自填量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、CGI-SI、CGI-GI、匹兹堡睡眠量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）等（图3）。这些量表主要涵盖身体功能（心理功能、躯体功能）和药物不良反应2个主要结局指标域的部分评价内容（表2）。47%的研究关注了安全性评价，报告不良事件或使用不良反应量表（抗抑郁药物副反应量表，Rating Scale for Side Effects，SERS；副反应量表，Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评价安全性。5 项研究使用了《中华人民共和国中医药行业标准——中医病证诊断疗效标准（ZY／T001.1-94）》中郁病的疗效判断标准：治愈（症状消失，情绪正常）、好转（症状减轻，情绪基本稳定）和未愈（症状、情绪均无改善）。

图2 西医治疗抑郁症RCT评价量表报告频次树状图

图3 中医药抑郁症RCT评价量表报告频次树状图

2.2.3 中、西医治疗抑郁症RCT评价量表的比较

对比国际研究，中国开展的抑郁症研究，无论是西医还是中医作为干预措施的RCT，结局指标测量工具都呈高度集中化，约70%的研究使用HAMD 量表作为疗效评价的主要测量工具（图4）。

图4 全球、中国西医与中医抑郁症RCT高频使用量表的比较

3 讨论

3.1 中医、西医抑郁症RCT结局指标报告现状

20 世纪60 年代到90 年代国际上发表的抗抑郁药RCT，报告的指标均数从1 个（1-4）递增到4 个（1-9）[7]。本研究结果显示进入21 世纪后，西医和中医治疗抑郁症单个RCT报告的指标均数都增加至6个。结局指标数量并非越多越好，数量增多在未经过统计校正的情况下会增加发现统计学差异的可能性，增加I型错误（假阳性）的机率。再者，过多的结局指标会增加临床研究过程中受试者结局评价的难度、降低结局数据的可靠性。

西医抑郁症RCT 使用的指标涵盖心理功能、躯体功能、日常活动能力、药物依从性和不良反应以及生存质量等较全面的结局指标域，但是每个研究之间存在一定差异。中医抑郁症RCT 使用的指标涵盖范围小且集中，仅涵盖心理功能和躯体功能的部分评价维度以及药物不良反应和中医证候等结局指标域。

3.2 中医、西医抑郁症RCT 结局指标测量工具使用现状

涵盖多个评价维度的心理卫生评定量表是评价抑郁症治疗疗效的主要测量工具。西医RCT 使用的测量工具在研究之间差异性较大，且部分研究采用了国际没有普及的评价量表，使研究之间结果的可比性降低。而中医RCT 在测量工具选择上高度集中在HAMD量表上。

HAMD 是Max Hamilton 在1960 年研发的抑郁症严重程度评价量表[8]。由于它为抑郁症临床试验及治疗过程中测量心境情况提供了简单、可重复的方法，且在抑郁症人群中测量结果比较稳定，在国际上逐渐形成了一种“HAMD 惯性”[9]。近60 年来，HAMD 已经被引用超过3.5 万次。尽管药物监管部门称，他们接受任何有效的抑郁症评价工具，但是研究者对开展使用HAMD 以外的测量工具的研究依然心存顾虑[9]。HAMD 的敏感度和特异度并不是非常理想，其症状条目和焦虑存在很大程度的重叠，且有大量非核心症状条目（如3 个睡眠条目）容易误导疗效判断，可能导致评价的目标是HAMD 条目所定义的综合征而非抑郁症[9]。我国在参考国际经验开展抑郁症临床研究的情况下，将“HAMD 惯性”进一步扩大。此现象导致抑郁症临床研究疗效评价领域变得僵化。使后期研发的包容性更强、敏感性更高、条目与抑郁症核心症状更吻合的量表（如MADRS 和PHQ-9 等）[2]没有得到充分应用。

3.3 中医治疗抑郁症RCT 结局指标及其测量工具选择的思考

抑郁症治疗目标是缓解症状，恢复功能，回归社会[1]。虽然抑郁症患者的临床表现存在较大的个体差异，但是心境抑郁和对活动失去兴趣或愉快感是抑郁症的核心症状[10]。2004年，WHO的国际健康功能与身心障碍分类系统（International Classification of Functioning，Disability and Health，ICF）建立了抑郁核心指标集[6]。完整核心集包括躯体功能、活动与参与和环境因素等3 个一级结局指标域，其中包含121 个结局指标；并从各一级指标域中选取最重要的10 个结局指标组成简要核心集，如躯体功能按重要性排序包括心理稳定、能量状态、动机、情绪范围、激情、注意力、情绪调整、食欲以及神经运动能力，用于抑郁症临床研究的疗效评价。中医治疗抑郁症临床研究的结局指标选择可在参考ICF 简要核心集的基础上，结合研究目的以及中医治疗该病的作用特点（如增效和减毒）进行选择[11]。如，抗抑郁药存在起效时间慢、停药复发率高的局限，中医或中西医结合的临床研究可关注在起效时间（或早期疗效）、复发率、复发间隔时间、复发严重程度和残留症状等结局指标上是否存在优势。在中西医结合的研究中，是否存在“减毒”作用，如选择减少抗抑郁药剂量、加快减药速度、缩短用药疗程、减少不良反应发生率和减轻不良反应严重程度等结局指标进行评价。

在安全性结局方面，对于抑郁轻症单纯使用中医药治疗的患者，亦应考虑中医药是否可能会产生不良反应；对于联合用药的患者，除了中、西两类药物各自可能产生的不良反应外，还应考虑是否可能存在“增毒”的风险，如长期使用肝肾功能损伤、中西药物交互作用产生的新效应等。

抑郁症疗效测量工具主要是心理卫生评定量表。这些评定量表通常涵盖多个或同等重要或以其一为主的结局指标域。在选择相关结局指标测量工具的时候，系统获取待测结局指标的测量工具清单，对测量工具的信度、效度和反应度等性能进行评估并优选适合的工具[12]。如2017 年，International Consortium for Health Outcomes Measurement（ICHOM）抑郁与焦虑工作组，从量表性能、国际普及性和研究者接受程度等方面，通过专家共识法推荐使用PHQ-9用于抑郁症治疗过程疾病严重程度的评估以及WHIDAS2.0 用于心理、躯体、职业和社会功能评估[13]。