乳岩宁方对绝经后乳腺癌内分泌治疗患者生活质量及免疫功能的影响＊

祝利民，张琦君，郭玲建，史海霞，毛竹君，徐振晔＊＊

（1. 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科 上海 200032；2. 上海市虹口区江湾医院中医科 上海 200434；3. 上海交通大学医学院附属第九人民医院中医科 上海 201900）

乳腺癌是最具侵袭性的癌症之一，全世界每年新发罹患病例将近170 万人次，死亡人数超过52 万例，仍然是当前临床研究的重点[1，2]。乳腺癌治疗一个重大进展就是发现许多乳腺癌的生长和起源有部分是由雌激素驱动的。这一发现之后，选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）如三苯氧胺（tamoxifen）以及随后出现的抑制雌激素生物合成的芳香化酶抑制剂（arimedexs，AIs）的开发和利用都在降低乳腺癌的术后转移、复发率上发挥了积极作用[3，4]。但临床实践不难看出，在使用内分泌治疗以延长患者生存期的同时，又引起一系列常见副作用，如潮热盗汗、乏力倦怠、关节疼痛、烦躁易怒、失眠多梦、抑郁、心悸或者咽部异物感等类更年期综合征[5]，上述不适反应严重影响了患者的日常生活质量，降低了其服用内分泌治疗药物的依从性，但目前西医尚缺乏特效手段[6]。乳腺癌内分泌治疗后多见阴虚火旺、疏泄失常，近年来笔者临床常运用上海市名中医徐振晔教授30 余年治疗乳腺癌的经验方乳岩宁方以滋阴泻火、益气散结，收到较好疗效，现将其总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017 年1 月-2020 年8 月期间在本院就诊的正在接受内分泌治疗且出现类更年期综合征的绝经后乳腺癌患者134 例，对照组和观察组通过随机数字表法产生，每组各67例。研究过程中对照组因患者自行外院中药治疗导致7 例脱落，观察组自行使用西药导致6例脱落。实际上对照组60例，观察组61例完成研究，所有纳入患者均签署知情同意书并获得伦理委员会批准。入组患者西医诊断参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017 年版）》[7]《中华妇产科学》[8]；中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[9]和《中医肿瘤学》的中医诊断标准，辨证为阴虚内热，疏泄失常[10]。两组年龄，病程、内分泌治疗时间、病理类型、术前后放化疗情况、病理分期、ER/PR 表达等互相比较，患者基线资料差异无统计学意义（P ＞0.05），对照研究具备可比性（表1）。

1.2 病例纳入和排除标准

纳入标准：①年龄范围在49-75岁；②经西医病理学确诊为乳腺癌，患者已经完成手术和（或）放化疗，经检测雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）呈阳性表达；③绝经后患者，内分泌治疗仅使用来曲唑口服且有不良反应，3 个月内未进行放化疗及靶向治疗，卡氏评分≥60；④中医辨证为阴虚内热，疏泄失常证，表现为主症潮热盗汗、情绪抑郁或烦躁易怒、五心烦热，次症为乏力倦怠、关节疼痛、头晕耳鸣、胸胁胀闷、阴道干涩、舌质红苔薄黄、脉弦数，具备其中2 项主症或1项主症伴有2项次症以上（含2项）即可确诊；⑤改良Kupperman 症状积分量表评分≥15 分；⑥预计生存期＞6个月。

排除标准：①肝肾功能指标异常，心脑血管疾病严重者；②不愿意接受内分泌治疗及中药使用无法坚持2 个月者；③抑郁症或精神分裂等精神疾病无法配合者；④有不受控制的感染或者代谢性疾病；⑤孕妇或哺乳期妇女；⑥伴有严重黄疸、腹水、恶液质患者；⑦同时接受其他药物治疗或者临床试验的患者。

脱落标准：①因患者依从性差，研究者令其退出；②患者自行中途退出及失访；③观察期间出现严重病情变化或研究过程中死亡者。

1.3 治疗方法

对照组给予：来曲唑（江苏恒瑞医药，国药准字H19991001）2.5 mg/次，每日1次，口服。疗程为2个月。

表1 两组患者临床基本资料对比

观察组采用对照组给药结合口服乳岩宁方。该方组成为：生地、山萸肉、知母、黄柏、八月札、石见穿、蛇六谷、生黄芪等。以上药物每日1贴，由我院中药房统一水煎，每贴煎煮成2 包，每包含175 mL 药液，患者每次口服1包，早晚各1次。疗程为2个月。如若出现不良反应时，患者可立即停药。

未行干扰本次研究的其他疗法。

1.4 观察指标

1.4.1 改良Kupperman症状积分比较

对照组和观察组（后简称两组）分别于治疗前和治疗2 个月后采用改良Kupperman 症状积分评定量表评价类更年期综合征患者接受中药治疗前后常见临床症状的积分变化。具体症状评分标准：潮热出汗为4 分，夜寐不安、情绪容易激动、感觉异常、性欲淡漠、泌尿系感染各为2 分，头晕、头痛、乏力、关节疼痛、心悸、忧郁疑心、皮肤蚁走感各为1 分，评分按由轻到重（无= 0，轻= 1，中= 2，重= 3），等级计分症状得分=症状基本分×评分程度，比较患者在治疗前后各症状积分及总积分[8]。

1.4.2 生活质量评估

采用癌症治疗功能评价系统（Functional Assessment of Cancer Therapy，FACT）进行评估，该系统由美国芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luck 医学中心的Celia等研制。其中特异模块乳腺癌（FACT-B）量表用来针对治疗前后两组的生活质量即躯体状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况和附加关注5个领域的评估，每个条目分5 等级评分（0=一点也不、1=有一点、2=有些、3=相当、4=非常）。每个领域单独计分，按0-4分直接计分给正向条目计分，反向计分法计算逆向条目（GP1-GP7、GE1、GE3-GE6、B1-B3、B5-B8）得分。具体计算公式为：正向条目得分=（0+ 回答选项数码），逆向条目得分=（4-回答选项数码）[11-12]。

1.4.3 中医症状积分比较及疗效评估

中医症状积分表观察潮热盗汗、情绪抑郁、烦躁易怒、五心烦热，乏力倦怠、关节疼痛、头晕耳鸣、胸胁胀闷、阴道干涩等条目。依据《中药新药临床研究指导原则》[9]，记录两组各项症状在治疗前后的变化。各种症状按无（0 分）、轻度（1 分）、中度（2 分）、重度（3分）4 个等级计分，得分愈高则病情愈重。临床治愈：症状、体征基本消失，中医症状积分减分率≥90%。显效：症状体征明显减轻，70%≤中医症状积分减分率＜90%。有效：症状体征有所减轻，30%≤中医症状积分减分率＜70%。无效：症状体征无明显改善或加重，中医症状积分减分率＜30%。总有效率=（临床治愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.4.4 免疫指标的比较

治疗前和2个月治疗完成后分别采集两组患者外周血4 mL（EDTAK2 抗凝剂），通过流式细胞仪（美国BD FACSCalibur）完成CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 及NK细胞水平检测，具体操作步骤参照试剂盒说明书进行。

1.4.5 血脂变化

治疗前和2个月治疗完成后分别采集两组外周血1.5 mL，以3000 r·min-1离心10 min 后取血清，采 用SIEMENS1800 全自动生化分析仪检测总胆固醇、甘油三酯的变化。

1.4.6 不良反应观察

观察治疗前后两组白细胞、血红蛋白、血小板及谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮水平变化。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计分析软件进行数据分析，计量资 料 以±s 表 示，采 用Kolmogorov Smirnova 和Shapiro-Wilk 法进行正态性检验，若呈正态性分布且方差齐同则采用t 检验，否则采用非参数检验。计数资料采用频数、百分率（n，%）表示，组间率的比较采用卡方检验。统计分析的显著性水准均为α = 0.05，以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后改良Kupperman症状积分比较

治疗前后组内比较，观察组改良Kupperman 症状积分显著下降（P ＜0.05），而对照组无显著变化（P ＞0.05）；治疗后组间比较，改良Kupperman 症状积分观察组明显低于对照组（P ＜0.05）（表2）。

2.2 两组治疗前后FACT-B评分比较

治疗前两组患者在生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注和总分等项目差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后对照组与治疗前比较各项指标无明显改善，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后观察组在上述6个方面与同组治疗前及对照组治疗后比较均有改善（P ＜0.05）（表3）。

2.3 中医症状积分比较

治疗前两组患者在潮热盗汗、情绪抑郁、烦躁易怒、五心烦热、乏力倦怠、关节疼痛、头晕耳鸣、胸胁胀满、阴道干涩和总分等项目差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后对照组与治疗前比较，潮热盗汗、五心烦热较前加重（P ＜0.05）；治疗后观察组在潮热盗汗、情绪抑郁、烦躁易怒、五心烦热、乏力倦怠、头晕耳鸣、总分等项目中较治疗前及对照组治疗后比较均有改善（P ＜0.05）（表4）。

2.4 两组治疗后中医证候疗效比较

对照组治疗后总有效患者为6 人，总有效率10.00%；观察组治疗后总有效患者为57 人，总有效率为93.44%。观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.01）（表5）。

表2 两组治疗前后改良kupperman症状积分比较（±s，分）

表2 两组治疗前后改良kupperman症状积分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，(1)P ＜0.05；与对照组治疗后比较，(2)P ＜0.05

组别对照组观察组n t P 60 61 0.631 2.497 0.265 0.008 t P治疗前46.36±8.69 44.27±9.75 0.607 0.273治疗后45.58±9.12 23.06±6.28(1)(2)2.332 0.012

2.5 两组治疗前后免疫指标比较

两组患者治疗前CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 差异无统计学意义（P ＞0.05）。对照组治疗后CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 较治疗前改善不明显，差异无统计学意义（P ＞0.05）；观察组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8等指标较同组治疗前及对照组治疗后有明显改善（P ＜0.05）（表6）。

表3 两组治疗前后FACT-B评分比较（±s，分）

表3 两组治疗前后FACT-B评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，（1）P ＜0.05；与对照组治疗后比较，（2）P ＜0.05

项目生理状况社会/家庭状况情感状况功能状况附加关注总分对照组（n=60）治疗前18.26±3.12 17.11±2.54 17.04±2.15 17.16±3.84 22.23±3.11 91.80±8.17治疗后19.43±4.17 18.22±3.91 18.04±2.07 16.27±3.34 23.04±4.01 95.00±9.95观察组（n=61）治疗前19.24±3.67 18.64±3.56 17.55±3.81 18.99±4.21 21.27±3.32 95.69±9.68治疗后29.85±4.19(1)(2)26.33±4.57(1)(2)27.13±3.62(1)(2)25.87±2.36(1)(2)32.75±5.32(1)(2)141.93±9.72(1)(2)t两组治疗前0.655 0.749 0.631 0.743 0.635 0.764 P P P P 0.010 0.010 0.009 0.012 0.008 0.008 0.258 0.228 0.265 0.230 0.264 0.224 t对照组治疗前后0.538 0.627 0.519 0.756 0.718 0.819 0.296 0.267 0.303 0.226 0.238 0.208 t观察组治疗前后2.412 2.343 2.307 2.297 2.428 2.407 0.009 0.011 0.012 0.013 0.009 0.010 t两组治疗后2.380 2.398 2.446 2.314 2.457 2.463

表4 中医症状积分比较（±s，分）

表4 中医症状积分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，（1）P ＜0.05；与对照组治疗后比较，（2）P ＜0.05

项目潮热盗汗情绪抑郁烦躁易怒五心烦热乏力倦怠关节疼痛头晕耳鸣胸胁胀满阴道干涩总分对照组（n=60）治疗前1.88±0.41 2.38±0.08 1.84±0.18 1.57±0.28 1.86±0.21 1.42±0.15 1.16±0.23 1.23±0.31 0.92±0.03 14.26±0.21治疗后2.64±0.11(1)2.35±0.22 1.80±0.12 2.24±0.32(1)1.84±0.50 1.45±0.29 1.19±0.31 1.25±0.27 0.96±0.06 115.72±4.12观察组（n=61）治疗前1.86±0.15 2.34±0.30 1.87±0.34 1.59±0.41 1.82±0.43 1.44±0.27 1.15±0.36 1.25±0.28 0.94±0.05 14.26±3.92治疗后0.66±0.05(1)(2)1.25±0.18(1)(2)0.75±0.04(1)(2)0.81±0.07(1)(2)0.65±0.04(1)(2)1.41±0.18 0.52±0.04(1)(2)1.21±0.15 0.92±0.04 8.18±1.63(1)(2)t两组治疗前0.672 0.596 0.694 0.703 0.615 0.587 0.592 0.668 0.709 0.772 P P P P 0.252 0.277 0.245 0.242 0.270 0.280 0.278 0.253 0.241 0.222 t对照组治疗前后2.279 0.615 0.728 2.343 0.662 0.636 0.581 0.712 0.631 0.690 0.013 0.270 0.235 0.011 0.255 0.264 0.282 0.240 0.265 0.246 t观察组治疗前后2.317 2.376 2.325 2.362 2.283 0.586 2.466 0.746 0.602 2.665 0.012 0.010 0.012 0.011 0.013 0.280 0.008 0.229 0.275 0.005 t两组治疗后2.262 2.349 2.278 2.374 2.452 0.722 2.715 0.720 0.618 2.691 0.013 0.010 0.012 0.010 0.008 0.236 0.004 0.236 0.269 0.004

表5 两组治疗后中医证候疗效比较（n，%）

2.6 两组治疗前后血脂变化比较

两组患者治疗前总胆固醇及甘油三酯水平差异无统计学意义（P ＞0.05）；观察组总胆固醇、甘油三酯水平较治疗前差异无统计学意义（P ＞0.05）；对照组治疗前后总胆固醇水平差异无统计学意义（P ＞0.05），而治疗后甘油三脂水平有增高，较治疗前差异有统计学意义（P ＜0.05）。治疗后观察组甘油三酯水平较对照组差异有统计学意义（P ＜0.05）（表7）。

2.7 两组治疗前后血常规、肝肾功能比较

两组患者治疗前后的安全性相关指标白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（Cr）、尿素（BUN）差异均无统计学意义（P ＞0.05）（表8）。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的癌症之一，也是女性癌症死亡的第二大原因[13]。大约70%的乳腺癌是激素依赖性的，并且表达雌激素受体α（ER-α）[14]。内分泌治疗对大约60%的激素受体阳性乳腺癌患者有效[15]。这部分乳腺癌患者在已经完成了手术、化疗和放疗等基础治疗外，需要辅助持续5-10年的内分泌治疗[7,16，17]。

激素水平出现病理性增高是乳腺癌的发病原因之一。芳香化酶抑制剂（AIs）常作为乳腺癌绝经后患者的首要选择，其主要作用机制是采取与芳香化酶互相“绑定”的方式，促使芳香化酶失去活性，从而对卵巢以外组织雄烯二酮及睾酮通过芳香化酶参与作用转化成雌激素的环节发挥抑制作用，这样患者体内雌激素水平将会明显降低，为抑制乳腺癌细胞增殖创造了有利条件。来曲唑（Letrazole）作为AIs 临床常用代表性药物其不良反应多见潮热出汗、头晕头痛、夜寐不安、倦怠乏力、关节肌肉痛、抑郁疑心或食欲差、恶心呕吐、便秘等消化功能紊乱，部分患者出现骨质疏松、脱发、皮疹等表现[18]。

表6 两组治疗前后免疫指标比较（±s）

表6 两组治疗前后免疫指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，（1）P ＜0.05；与对照组治疗后比较，（2）P ＜0.05

指标CD3（%）CD4（%）CD8（%）CD4/CD8 NK（%）对照组（n=60）治疗前55.34±5.70 57.21±6.62 23.27±3.56 1.18±0.12 27.56±4.08治疗后53.26±6.24 56.17±5.53 23.34±4.81 1.17±0.08 29.26±3.52观察组（n=61）治疗前54.21±7.32 55.26±8.02 22.27±4.90 1.17±0.22 27.32±2.26治疗后64.24±8.13(1)(2)67.15±7.13(1)(2)22.09±3.67 1.28±0.03(1)(2)28.43±4.12 t两组治疗前0.629 0.643 0.650 0.723 0.739 P P P P 0.012 0.010 0.274 0.012 0.279 0.266 0.261 0.259 0.236 0.231 t对照组治疗前后0.593 0.621 0.607 0.712 0.612 0.278 0.268 0.273 0.240 0.271 t观察组治疗前后2.324 2.286 0.621 2.212 0.625 0.012 0.013 0.268 0.015 0.267 t两组治疗后2.313 2.377 0.605 2.324 0.588

表7 两组治疗血脂前后水平比较（±s，mmol·L-1）

表7 两组治疗血脂前后水平比较（±s，mmol·L-1）

注：与同组治疗前比较比较，（1）P ＜0.05；与对照组治疗前后比较，（2）P ＜0.05

指标总胆固醇甘油三酯对照组（n=60）治疗前4.81±0.31 1.88±0.12治疗后4.80±0.13 2.49±0.27(1)观察组（n=61）治疗前4.83±0.26 1.82±0.20治疗后4.82±0.36 1.80±0.12(2)t两组治疗前0.603 0.624 P P P P 0.270 0.016 0.274 0.268 t对照组治疗前后0.612 2.415 0.271 0.009 t观察组治疗前后0.632 0.602 0.265 0.275 t两组治疗后0.615 2.192

表8 两组治疗前后血常规及肝肾功能比较（±s）

表8 两组治疗前后血常规及肝肾功能比较（±s）

注：与同组治疗前比较，（1）P ＜0.05；与对照组治疗前后比较，（2）P ＜0.05

指标白细胞（×109·L-1）血红蛋白（g·L-1）血小板（×109·L-1）谷丙转氨酶（V·L-1）谷草转氨酶（V·L-1）肌酐（mmol·L-1）尿素（mmol·L-1）对照组（n=60）治疗前5.34±1.35 128.86±11.31 198.21±18.23 26.21±8.17 23.24±5.23 64.31±10.28 5.32±1.25治疗后5.31±2.25 126.53±11.42 194.55±18.43 27.65±7.33 22.16±5.36 65.76±11.37 5.30±1.98观察组（n=61）治疗前5.36±1.74 130.18±10.34 196.77±19.04 27.34±7.12 24.32±4.17 66.85±9.79 5.34±1.32治疗后5.32±2.12 130.24±10.53 194.20±20.98 25.33±9.23 23.23±3.41 63.78±12.46 5.32±0.07 t两组治疗前0.536 0.611 0.534 0.535 0.676 0.66 0.723 P P P P 0.266 0.274 0.287 0.272 0.294 0.219 0.237 0.297 0.272 0.298 0.297 0.251 0.256 0.236 t对照组治疗前后0.624 0.638 0.624 0.669 0.654 0.697 0.715 0.268 0.263 0.268 0.253 0.258 0.244 0.239 t观察组治疗前后0.611 0.575 0.628 0.641 0.609 0.59 0.641 0.272 0.284 0.266 0.262 0.272 0.279 0.262 t两组治疗后0.629 0.603 0.566 0.611 0.545 0.781 0.722

不坚持和/或早期停止辅助内分泌治疗可能导致乳腺癌死亡率增加和癌症复发风险增加[19]。但内分泌治疗所引起的一系列不良反应，目前西医仍没有特效解决方案。多半采取停药或更换替代药物，对症处理的方法。在早期的研究中被证明可乐定和舍曲林能最大限度地减少潮热，但据报道这些也会导致包括困倦、睡眠困难、口干和便秘等症状；同样地，尽管有助于缓解疲劳，但Lucidum也可能会出现口干和头晕等轻度症状[20]。针对骨质流失或者骨质疏松，西医多主张常规补充维生素D 和钙剂，对于重度骨质下降＜-215推荐使用二磷酸盐治疗[21]。

乳腺癌属于中医学“乳岩”“乳石痈”范畴[22]。乳腺癌的发病是多脏器功能紊乱的外象，《外科正宗》称：“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩，聚结成核……名曰乳岩。”由此可见，长期精神抑郁或情志疏泄失常是导致乳腺癌形成的重要因素之一。肾为人体先天之本，藏精主生殖，肾中精气是机体生、长、壮、老、已的根本。《素问·上古天真论》指出：“女子二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”天癸乃先天之精所化，“天癸至”是女子生长发育完全的标志，乳房的生长发育就是天癸成熟的外在表现之一。徐振晔教授总结了历代医家对乳腺癌的论述，指出乳岩虽病在乳，却又不止于乳房，与肝、脾、肾、冲任的关系密切。结合相当一部分乳腺癌患者经过了手术、放疗（和）或化疗以及内分泌治疗等阶段，徐教授认为女子以血为本，肝藏血主疏泄，疏泄失司，气血不和，后天之本脾虚失调，水谷不得运化，气血生化乏源，乳癌患者因正虚而邪入致病，经手术创伤气血受损，正气更是受挫加之放化疗等药毒续扰致脏腑功能失调，气血内耗。“气为血之帅”气有一息之不运，则血有一息之不行，气血运行不畅而致患者体内代谢之湿热浊痰与瘀血胶结为毒，阻于乳中而加剧本病。而内分泌治疗在抑制乳腺癌复发、转移的同时，因从不同环节阻断雌激素的作用，干扰人体自身激素水平调节也容易导致患者肾精肾气渐衰，中医学认为肝肾同源，肾水不足则“水不涵木”，肝木失调，疏泄失常，化热化火，焦灼伤阴，阴虚火旺，久则化火成毒，毒邪蕴结，结成坚核，子病犯母，又进一步损及肾精肾气，导致冲任失调，阴阳失衡。因此该治疗后易出现面部潮红、潮热出汗、倦怠乏力、头晕耳鸣、胸胁胀满、情绪易起伏表现或同时伴有腰腿、关节酸痛等中医学所谓的“绝经前后诸症”。临床方拟乳岩宁方，该方以黄芪、生地为君以固本培元、扶助正气、滋补肾阴、生津清热；山萸肉、知母、黄柏由知柏地黄丸化裁为臣重在益肾水，兼清虚热同时，增强滋阴泻火之力；佐以石见穿、蛇六谷清热解毒、消肿散结；再佐以八月札疏肝解郁，调理气机，使诸药灵动。全方共奏滋阴泻火、益气散结之功。各药合用体现了补中有泻，温中有凉，涩中有渗且用之滋补不留邪，祛邪不伤正的配伍特色。

肝藏血，肾藏精，精与血乃人体生命活动基本物质，和人体免疫息息相关。肝阴得养，肝体条达，疏泄正常则脾的运化健旺，人体血脂之紊乱得平。基于此，乳岩宁方滋阴泻火、益气散结以使得肝肾阴阳相互制约，协调平衡。本研究证实，内分泌治疗同时联合使用乳岩宁方能明显改善乳腺癌改良Kupperman症状积分及患者生活质量、中医疗效明确、通过提高CD3、CD4、CD4/CD8 等指标改善患者的免疫功能；对于内分泌治疗引起的脂代谢异常，能下调甘油三酯水平，且无明显血常规及肝肾功能损伤。因此，针对乳腺癌内分泌治疗患者，乳岩宁方可显著改善患者生活质量、提高免疫功能，为乳腺癌患者的内分泌治疗保驾护航，值得临床推广。