肝门部胆管癌的外科治疗进展

张明雄，刘立鑫，郑梦秋，张小文

（昆明医科大学第二附属医院 肝胆胰外科二病区，云南 昆明 650101）

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）在1965年由Klatskin首次报道，亦称Klatskin肿瘤[1]，是最常见的胆道恶性肿瘤[2]，也是胆道外科治疗难度最大的恶性肿瘤之一。50多年来，尽管相关诊疗技术取得了长足的进步，但肝门部胆管癌持续挑战着胆道外科医师。其发病隐匿，患者多因“梗阻性黄疸、腹痛、体重下降”就诊，而此时多已发展至中晚期[3-6]，确诊时间较晚，导致切除率较低，仅有大约20%的患者能够得到根治性切除的机会，其中R0切除率为50%～92%。又由于其侵袭性极强，术后复发率和转移率远高于肝细胞癌、肝内胆管细胞癌，患者的远期生存极不乐观。本文就目前肝门部胆管癌的外科治疗的术前准备、手术方式、切除范围及术后防治复发作一总结，以期能够为外科治疗提供有价值的参考和依据。

1 术前准备

1.1 可切除性评估

由于肝门部胆管癌肿瘤位置比较特殊，且肝门区结构比较复杂，结构变异也比较常见，因此术前对肿瘤可切除性的正确评估对手术方案的制定、术式的选择及患者的预后是至关重要的。目前主要是根据三个比较常用的分期系统及影像学检查来对肿瘤可切除性进行评估。

1975年Bismuth建立了肝门部胆管癌Bismuth分型系统，1992年更新为Bismuth-Corlette分型[7]，其从临床实际问题出发，基于肿瘤沿胆管系统生长的部位及范围特点，将肝门部胆管癌分为I～IV型（见表1），分型虽简单，但符合肿瘤在胆管内侵犯生长的病理生理学特点，被广泛应用于可切除性评估、手术方案的选择与设计。但其主要是根据胆管受累情况来分层患者，并没有考虑血管受侵、淋巴结转移等情况。此分型系统认为I～III型可行手术治疗，而IV型无手术可切除性。但随着肝胆外科精细化操作技术的进步和临床实践，以及现代精准外科技术的发展，部分既往认为无肿瘤切除可能的Bismuth-Corlette IV型患者，通过扩大肝切除范围能够达到肿瘤R0切除，目前Bismuth-Corlette IV型已不再是手术的绝对禁忌证。李斌、姜小清等[8]提出的基于“计划性肝切除”体系的Bismuth-Corlette改进分型扩大了肝门部胆管癌的手术适应证。AJCC肝门部胆管癌分期结合了原发肿瘤特点、有无淋巴结转移及远处转移特点，且第8版AJCC分期系统[9]将第7版中Bismuth-Corlette IV型从T4中剔除，表明Bismuth-Corlette分型对预后的影响无显著性差异，体现了外科治疗水平的提高，胆管癌累及双侧二级胆管不再是手术禁忌。但其对可切除性的评估缺乏可操作性。另一个是MSKCC分期系统，该系统目的是选择合适的患者进行手术，其基于肿瘤的位置和胆管的受累程度、门静脉侵犯、肝叶萎缩，即结合了Bismuth-Corlette分型系统、肿瘤对门静脉的侵犯程度及肝叶的萎缩情况，在可切除性以及预后评估方面均优于Bismuth-Corlette分型，但未提及淋巴结转移及远处转移的情况[10]。三种常见HCCA分型与分期系统及其优、缺点见表2。

表1 肝门部胆管癌Bismuth-Corlette分型[7]

表2 HCCA三种常见分型分期系统及其优缺点

影像学检查是HCCA患者术前评估可切除性最常用的方法，Bismuth分型系统的术前分型也是通过影像学来获得的，检查包括B超，螺旋CT，MRI，加之近年发展起来MRCP、PTCD造影、3D成像技术、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等影像学技术，术前已能够对肿瘤与肝脏、胆管、血管及腹腔淋巴结等系统的关系做出更为全面、详尽的了解，更好地把握肿瘤的可切除性。

1.2 肝切除术后发生肝功能不全评估

肝门部胆管癌的手术在切除肿瘤的同时常常需要联合较大范围肝切除，以尽可能达到切缘阴性，因此术后肝功能不全发生率极高。国际肝脏外科研究小组（ISGLS）将肝切除术后肝功能不全定义为“术后肝脏维持其合成、排泄和解毒功能的能力退化，其特征是INR增加，并在术后第5天或之后伴随高胆红素血症。临床表现根据病情严重程度可分为轻度肝功能不全、肝功能衰竭及多器官功能衰竭，需加强监护，是肝切除后剩余肝脏体积容量不足或功能不全最常引起的最令人担忧的并发症”[11]。Klatskin等[1]研究发现HCCA术后的死亡率高达92%，死因多为术后肝脏体积不足所致肝衰竭。有研究表明[12]：FLR与术后发生肝功能衰竭的风险密切相关。在肝切除术后并发症中，20%的术后肝功能衰竭和13%的围手术期死亡与FLR不足相关[13]。Shoup等[14]报道FLR小于25%的患者术后肝功能不全的风险增加了两倍，FLR可以预测术后肝功能不全发病率和住院时间。因此，每一例HCCA患者术前均应该接受精确的诊断、选择和治疗决定，以最大限度地提高肿瘤的预后，降低手术风险。

以下因素通常会影响肝切除术后肝功能不全的发生：（1）患者的特征/共病；（2）FRL体积；（3）肝实质质量；（4）肝脏功能；（5）入量和出量。有研究表明：糖尿病、肥胖、营养不良和虚弱、肝炎、肾功能不全以及年龄大于65岁与肝切除术后肝功能不全相关[15]。因此，改善患者在手术时的状况是优化结果的必要条件。

Vauthey等[16]、Kubota等[17]对FLR体积的影响进行了开创性的研究，提出术前对FLR体积的评估是需要进行大型肝切除术的患者的术前评估的一个关键组成部分。目前除了Child-Pugh分级、吲哚菁绿排泄试验（ICG）等对肝功能进行评估外，容量测定可通过手动或半自动软件进行图像处理行肝脏容量测定（SAIP）进行评估[18]，也可基于CT、MRI及3D成像进行评估[19-20]。Lidsky等[21]报道可使用Scout软件来勾勒肝脏、肝内血管系统和肿瘤的轮廓，实现三维立体来计算手术切除后代偿肝容积占术前总肝容积比例。对于FLR不足或临界的患者，可通过术前门静脉栓塞（PVE）、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）实现对侧肝脏代偿性增生，从而获得手术机会。ALPPS是近几年发展的一种技术，虽部分患者能够获益，但它有较高的术后发病率和病死率，在HCCA患者中高达48%[22-23]。由于这个原因，有些学者不建议HCCA患者使用ALPPS，而应只在高度选择的患者中使用。计凤鸣等[24]研究表明虽然ALPPS在临床实践中有不同程度应用，但其术后高并发症及高死亡率不容忽视，目前仍处于动物实验阶段，临床应用价值尚无肯定，仍需大量研究。日本肝胆外科学界在ALPPS的临床实践中也相对较为谨慎，而是更为肯定PVE在临床治疗中的价值[25]。所以，目前ALPPS在HCCA的应用仍处在探索阶段。

对于肝实质质量，与FLR是直接相关的，可通过超声、弹性图、MRI、CT、活检等手段来评估[26]。Child-Pugh分级和吲哚菁绿排泄试验（ICG）是术前评估肝功能最常用的方法，一般认为ICG15＜20%时行肝切除术是安全可行的。

1.3 术前胆道引流（PBD）

术前是否需行胆道引流一直是个饱受争议的问题。一方面认为PBD可降低血清总胆红素、改善肝功能，以及增强肝脏的再生能力，进而降低患者手术病死率和并发症的发生率。但另一方面，它会增加感染率，并可能造成肿瘤沿经皮导管播散。目前，术前行胆道引流的方式主要有：经内镜途径（ENBD或EBS）和经皮经肝途径（PTBD）两种。与PTCD相比，ENBD的主要优点是降低了种植转移的风险，且达到满意胆道水平的效果要比PTCD快，但是它可触发FRL的爆发性胆管炎，并且患者有鼻腔引流的不适感[26]。而PTCD管相比ENBD管，如果不发生阻塞等情况则不需要定期更换，且George等[27]认为PTCD具有能更好地描述肝内胆道肿瘤的范围的诊断价值；Hirano等[28]认为PTCD发生腹膜种植转移的风险更高；而Wigges等[29]却认为两者种植转移发生率相似。笔者单位在遇到此类患者时还是建议需要行术前胆道引流的。

2 手术切除

目前，各国专家均一致认为手术是治愈肝门部胆管癌的唯一途径[30]。是否获得R0切除对于预后有着重要影响。手术方式的选择主要依据Bismuth-Codette分型（见表1）。但随着精准外科等手术技术的发展，部分既往认为无肿瘤切除可能的Bismuth-Corlette IV型患者，通过扩大肝切除范围能够达到肿瘤R0切除，目前Bismuth-Corlette IV型已不再是手术的绝对禁忌证。尽管如此，目前对手术切除范围、血管切除、淋巴结清扫等问题仍存在很多争议，尚未达成共识。

2.1 腹腔镜技术在HCCA中的应用

Weber、Bird等认为术中先使用腹腔镜进行腹腔探查可发现大部分T2及T3期病变，超过10%的患者中发现隐匿性腹膜转移，从而使这些患者无需进行非治疗性剖腹手术[31-32]。王军宏等[33]荟萃分析显示：HCCA患者行腹腔镜探查联合术中超声，提高了诊断的准确性，使患者避免了不必要的开腹手术，值得进一步推广。刘学清等[34]行32例HCCA患者腹腔镜肝门部胆管癌根治术研究发现5例出现II级并发症，总并发症发生率为15.6%，术后1、2、3年生存率分别为80.0%、53.0%、53.0%，中位生存时间为21.8个月，此研究表明对于具有丰富腔镜经验的临床医师，只要术前正确选择、评估患者，腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除术是安全可行的。2019版腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除操作流程专家建议[35]：腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除难度大，风险高，应严格掌握适应证，选择合适病例，对于Bismuth、Corlette I型、II型者可在腹腔镜下完成切除及重建，对于部分Bismuth．Corlette III型、IV型者可行腹腔镜手术；如肿瘤侵犯门静脉或肝动脉主干或分支者，建议开腹手术行血管切除重建或行姑息性治疗。

2.2 肝叶切除

以Bismuth分型作为指导，I型和II型行整块切除肝外胆管和胆囊，区域淋巴结清扫，肝管空肠吻合，可不行肝叶切除；III型：在上述基础上加左半肝或右半肝切除；II型和III型建议行尾状叶切除；IV型：一般不能切除。2015年美国的《肝门部胆管癌专家共识》[36]指出：标准的切除范围应包括肝外胆管、部分肝内胆管，并联合肝叶及尾状叶切除。2013年中华医学会外科学分会胆道外科学组在《肝门部胆管癌诊断和治疗指南》[37]指出：单纯肝外胆管切除适用于Bismuth I型、乳头状、高分化、无淋巴结转移和神经侵犯的Tis/T1期肝门部胆管癌的治愈性切除。除少数I型的患者外，多数均需联合规则性肝脏区段切除。部分I型患者并存右肝动脉浸润，如无法切除重建，也需行右半肝切除。II型患者需联合肝脏IVb段切除或左、右半肝切除和尾状叶切除。IIIa型患者需联合右半肝切除或扩大右半肝切除和尾状叶切除；IIIb型需联合左半肝切除或扩大左半肝切除和尾状叶切除。联合肝中央区域切除、右三区切除、左三区切除适用于IV型患者。而对于尾状叶切除的问题，2015年日本的《胆管癌诊治的临床实践指南》[38]指出：为了提高切除率和更好的预后，绝大部分患者应联合切除尾状叶。肝门部胆管癌极易沿胆管浸润或直接侵犯肝尾状叶，尾状叶又是肿瘤复发的常见部位之一，联合尾状叶切除可以提高R0切除率，并可延长生存时间[39]。但是由于尾状叶解剖位置较复杂，联合尾状叶切除同时也增加了手术的难度。而对于胆道远端受累或肝十二指肠韧带及胰头后方广泛淋巴结转移的晚期HCCA患者，可施行肝胰十二指肠切除术，以达到R0切除[40]，但是，由于该类患者的总体数量有限，同时伴有高发病率和高死亡率，在某些病例中，肝十二指肠切除术仍存在争议，不能给出一般建议[41]。随着精准外科时代的发展，董家鸿等[42]指出：当前HCCA的联合大范围肝切除的主要手术方式带有盲目性，并非最佳手术方式，其可能是在不能明确肿瘤病理边界情况下的一种无奈之举。根据精准外科的理念，董院士提出了“围肝门切除联合选择性肝段切除”的新概念和新术式，实现了最大化保留肝实质的保守根治，为既往不能耐受切除手术的患者提供了治愈性切除的机会，在增加R0切除率的同时降低了术后肝衰竭发生率。但这一理念尚需循证研究进一步评价。

2.3 联合血管切除

在肝切除过程中，肝门部胆管癌对门静脉和肝动脉的侵犯往往导致手术无法切除和切缘阳性，有关报道手术切除率32%～80%不等，切缘阳性率20%～30%[43]。在过去，侵犯门静脉、肝动脉被认为是不可切除的表现[44]。随着合并门静脉（PV）或者肝动脉（HA）切除重建的根治性切除的提出，手术R0切除率已越来越高。目前，在10%～40%的HCCA切除术中进行了PV切除，其结果是长期生存率增加，但发病率和病死率显著增高[44-46]。然而，Matsuyama等[47]汇总了172例患者，发现门静脉切除重建的患者长期生存率与未行血管切除重建患者相近。而目前的共识是只有在检测到肿瘤粘附或肿瘤浸润时，才能切除PV。而对于肝动脉切除重建，因为手术技术挑战较PV较高，目前有关肝动脉切除重建的报道有限。Miyazaki等[48]报道，肝动脉切除重建的病死率约为33%。随着手术技术的进步，十几年来肝动脉切除重建的病死率逐年降低，横滨大学一份关于172例肝门部胆管癌患者的报道指出：肝动脉切除重建与门静脉切除重建以及未行血管切除重建的住院病死率差异无统计学意义[49]。但目前对于肝动脉切除重建的安全性，还需要大样本、多中心的研究加以证实。从目前情况来看，随着手术技术的不断完善，对于晚期有可能获得长期生存且具备肝动脉切除重建客观条件的患者，肝动脉切除重建不失为一种选择，但需慎重考虑。

2.4 淋巴结清扫

淋巴结受累对HCCA患者的预后有显著的负面影响。目前，尽管淋巴结清扫的益处及其对患者生存的影响仍存在争议，但其对于获得准确可靠的肿瘤分期至关重要。而对于淋巴结清扫的范围，有学者建议尽可能行系统的强制性N1淋巴结清扫术，并扩大至N2淋巴结水平[45，50]。我国多数专家认为淋巴结清扫的范围应该包括：肝十二指肠韧带、肝总动脉旁及胰头后方淋巴结[37]。

2.5 肝移植

部分HCCA患者术前或术中诊断肿瘤侵犯左右肝管至肝内胆管而无法切除，此时，肝移植为不可切除又尚未远处转移的HCCA患者提供了另一根治机会。但是，由于肝移植术后的肿瘤复发率、生存率差异较大，使目前肝移植对HCCA的治疗价值仍不肯定。刘芙蓉等[51]一项关于肝移植和肝切除术对HCCA术后生率的Meta分析显示：两组患者的术后生存率差异无统计学意义，但对于不可切除或肝功能差而不能耐受手术的HCCA患者，肝移植术后长期生存趋势更好，复发率更低。近年来，有研究证实肝移植与新辅助放化疗的联合应用对HCCA也有较好的治疗效果[52]。但是，由于只有很少的患者适合这种治疗方案，且由于供肝短缺、费用高昂等问题，故术前应严格选择。

3 新辅助治疗

目前关于新辅助治疗（化疗、放疗或两者结合）对HCCA患者的前瞻性随机对照研究很少，Takada等[53]比较了丝裂霉素C联合5-FU化疗与单独手术的效果后显示两者无统计学意义。Nantajit等[54]研究显示放疗能够延长患者生存时间和改善患者生活质量。也有研究认为[55]新辅助治疗（放疗、化疗或两者结合）不影响局部晚期HCCA的无瘤生存率和总生存率，但是它可以降低肿瘤的分期，提高肿瘤的可切除性。

4 总结

肝门部胆管癌是目前肝胆外科极具挑战性的疾病，外科手术是其主要的治疗方式，随着诊断技术、外科技术、新辅助治疗技术乃至当今精准外科诊疗技术的发展，肝门部胆管癌可切除性、患者术后远期生存率不断改善，但手术效果及患者预后仍参差不齐，不够理想，手术方式等尚存在诸多争议，无明确的、统一的共识，仍需进一步的临床研究。