天然产物Rubradirin的合成研究进展
2020-04-07杨丹丹韩珂魏洋郑绍军高玉华
杨丹丹 韩珂 魏洋 郑绍军 高玉华
摘 要：创制新药的途径很多，天然产物模型仍然是最主要的途径之一，但是提取活性天然产物不仅操作困难、步骤繁琐，而且含量特别低，难于工业化生产。因此，通过化学合成方法得到具有生物活性的天然产物及其类似物，是一种更绿色、更高效的方式。Rubradirin 是一種对金黄色葡萄球菌具有显著的抑制活性（MIC = 125 nM）的天然产物，有望开发成新药。综述了天然产物 Rubradirin 的研究进展，重点对关键中间体 ABCD 环的合成方法进行了综述，并对今后研究的重点提出了建议。
关 键 词：Rubradirin; 天然产物; 全合成; 多环骨架
中图分类号：TQ 041+.8 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2020）03-0660-05
Research Progress in Synthesis of Natural Product Rubradirin
YANG Dan-dan， HAN Ke， WEI Yang， ZHENG Shao-jun， GAO Yu-hua*
（Jiangsu University of Science and Technology， Jiangsu Zhenjiang 212003， China）
Abstract： There are many ways to develop new drugs， and the model of natural product is still one of the main strategies. However， the extracting method of active natural products is not only difficult to operate， but also has tedious steps. Whats more， it is difficult to industrialize due to low content. Therefore， organic synthesis is a more environmentally friendly and efficient alternative way to provide bioactive natural products and their analogues. Rubradirin is a natural product with significant inhibitory activity against staphylococcus aureus （MIC = 125 nM）. In this paper， the recent research progress of natural product Rubradirin was summarized， including the construction of the ABCD rings. Finally， suggestions for future research were given.
Key words： Rubradirin; natural product; total synthesis; macrocycle
具有生物活性的天然产物是药物研发的重要源泉，众所周知，已经被临床使用的药物有很大一部分来源于自然界，如常用的青霉素、红霉素、小檗碱、利血平和麻黄碱等。20世纪80年代至21世纪初期，全球已获得批准的新药已经达到1 355种，其中63%来源于天然产物及其衍生物[1]。
近年来关于天然产物的研究如火如荼，面临的问题也同样突出。一方面，许多含有高活性有效成分的天然产物在自然界中分布有限，而且含量也非常低，提取过程繁琐、低效，无法满足人类对药物的大量需求[2]。
另一方面，随着抗菌药物的广泛应用，在杀灭细菌的同时也带来细菌耐药性的问题，比如由于抗生素的滥用[3]导致超级细菌耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的产生[4-7]。因此，以有效成分的特殊结构为基础，通过化学合成的方法，寻找、创制新的高效抗菌药物迫在眉睫。
1 Rubradirin研究进展综述
Rubradirin是从Streptomyces achromogenes var. rubradiris发酵液中分离出来一种安莎霉素抗生素[8]。根据众多报道中对于 Rubridirin 的抗菌活性测定可知，Rubradirin 对多种革兰氏阳性细菌表现出高效的抑菌作用，尤其是对金黄色葡萄球菌菌株表现出显著的抑制活性[9-13]。Rubradirin 的多功能性取决于其四个特殊结构片段，分别是： Rubransarol、AMC（3-amino-4-hydroxyl-7- methoxy coumarin）、DHDP （3， 4-dihydroxydipicolina te）和D-rubranitrose，这是该化合物的标志性特征[14-16]（图1）。Rubradirin的抑菌功效是通过选择性干预微生物蛋白质合成过程中翻译链起始从而抑制核糖体的功能来实现的[17-20]。Rubradirin本身能抑制核糖体功能，不影响 RNA 聚合酶的功能。Rubransarol 对细菌RNA聚合酶或核糖体功能都没有抑制作用，AMC和DHDP 则表现出對RNA合成的中等程度的抑制活性[21，22]。另外，科学家还从该发酵液中还分离出了Rubradirin aglycon、Rubradirin B和Rubradirin C。Rubradirin aglycon 抑菌活性一般，但是对细菌 RNA 聚合酶表现出较好的抑制作用，比如对 HIV 逆转录酶和 RNAP 有很高的抑制活性，可作为人类免疫缺陷病毒（HIV）逆转录酶的有效抑制剂[10，23]。因此，Rubradirin 类化合物具有被开发成为抗生素的潜力。
2 Rubradirin的合成研究进展
2.1 Rubradirin的合成研究
1965年，科学家们首次从Streptomyces achromogenes var. rubradiris发酵液中成功分离出活性抑菌成分 Rubradirin，但发酵液中该类活性抑菌成分含量比较低，且化学结构复杂[24-26]。因此，Rubradirin 的开发利用大大受限。研究人员将研究焦点放在了 Rubradirin 的化学合成上，利用一系列化学反应进行全合成，希望获得天然产物 Rubradirin 及其类似物。
从1980年开始，Kozikowski等[27-31]展开了 Rubradirin中间体的合成研究，两年间尝试了多种合成 Rubradirin中间体的方法。比如，在碱性条件先构建C环，通过 Diels-Alder反应得到A环，成功得到了ABC三环骨架关键中间体5和6（见图2）。
1983年，Kelly[32]等通过对Rubradirin新颖的骨架结构进行了研究分析，得到了中间体醌9，这为合成Rubradirin 构建B环提供了重要的中间体（见图3）。
1987年，Kozikowski等[33]利用Diels-Alder 反应作为关键步骤合成A环，从而得到中间体11。值得注意的是，Kozikowski在之前的研究基础上，创新性地尝试先完成骨架大环 D 环的关闭，再通过多步反应，最后得到关环产物中间体14（见图4）。
1995年，Roush等[34]首先通过 Diels-Alder 反应成功构建了A环和B环，然后在n-BuLi 的作用下，与醛反应得到中间体22（见图5）。
2012年，Kuttruff等[35]通过方法学研究，对Rubradirin的苯并醌的骨架合成进行了一系列条件筛选与优化，以较高产率得到关键步骤中间体27，最终通过Diels-Alder反应成功构建A环和B环，完成了重要中间体31和32的合成，为Rubradirin 的全合成提供了重要的合成思路（见图6）。
2016年，贺耘等[36]受Kuttruff 小组启发，利用Diels-Alder 反应，成功构建了苯并醌骨架（A环和B环），再通过还原胺化及 Michael 加成反应形成C环，之后尝试了利用GrubbsⅡ催化烯烃复分解反应完成分子骨架大环（D 环）的闭环。虽然未能得到预期目标产物46，但是成功获得了多个关键中间体36、40和47等。
这为Rubradirin的全合成，提供了重要的参考素材和众多中间体的合成方法，为今后的研究打下坚实的基础（见图7）。
同时，作者设计并探索了将 Mitsunobu 反应应用到 RubradirinD环的关闭，最后再实现C环的关闭。并且在此基础上以较好收率合成了一系列类似衍生物（化合物48-54），对以后的化学工作者完成天然产物Rubradirin 的全合成有着十分重要的参考价值（见图8）。
2.2 结论
（1）Rubradirin 对有抗药性的金黄色葡萄球菌具有十分出色的抑制活性（125 nM），有望被开发成新型抗生素。
（2）Rubradirin 结构复杂，目前为止，未见到 Rubradirin 的全合成的相关报道，但是已经涌现了大量对其中间体合成的报道，比如中间体5、6、9、14、22、31、32和47等，这为完成 Rubradirin 的全合成奠定了基础。
（3）大部分课题组设计的合成路线都以 Diels-Alder 反应为关键步骤，得到ABC环，但是未完成D环的闭环。贺耘课题组探索将 Mitsunobu 反应应用到Rubradirin D环的闭环，最后再实现C环的闭环，得到一系列衍生物48-54，对Rubradirin 的全合成具有十分重要的参考价值。
3 展 望
Rubradirin 对金黄色葡萄球菌具有显著的抑制活性，目前金黄色葡萄球菌对大多数抗生素产生抗药性，并且产生超级细菌，所以化学工作者已经对 Rubradirin 的高效抑菌活性产生兴趣，并纷纷展开了对 Rubradirin 的合成研究。目前为止，虽然未见 Rubradirin 的全合成的相关报道，但是已经出现大量对其中间体合成的报道，这为完成 Rubradirin 的全合成奠定了基础。天然产物 Rubradirin 能为新型抗生素的开发提供重要的有效成分结构骨架和抗菌作用机制，然后构建先导化合物库筛选高效的临床药物。最终，克服日益严峻的病菌耐药性问题，为人类健康做出贡献。
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