撞击流结晶器和传统结晶器中乙酰水杨酸结晶的研究

陈建樑，张林锋，伍 堃，郭 嘉

(武汉工程大学 绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430205)

撞击流是一类特殊的流动结构，具有某些特殊功能作用，有巨大潜力。近年来对该领域研究与开发显著增加[1]。从1990年以来，撞击流的研究重点转向以液体为连续相。根据撞击流性质研究基础上研发了浸没循环撞击流反应器，如图1所示[2]。

图1 浸没循环撞击流结晶器

目前，该结晶器主要应用于有机物和无机物结晶制备[3]。该反应器的反应原理：将饱和溶液倒入进料口，两个相对的导流筒里螺旋桨推进器将饱和溶液快速导入，在撞击流中心区域形成一个高速湍流区域。饱和溶液撞击后改为两侧径向流动，然后再次被导流筒的螺旋桨加速进入撞击区域，反复循环撞击[4]。由于装置为封闭循环流动的封闭结构，故可以任意设置参数(例如：时间)[5]。

乙酰水杨酸(2-CH3CO2C6H2CO2H)，通常称为阿司匹林，是一种具有酸碱化学性质的简单芳香族羧酸[6]。虽然阿司匹林这种药物沿至今已有100多年历史，但目前，关于阿司匹林小剂量对继发性预防多种心血管疾病的益处的报道不计其数。另外，有研究机构提出，经常使用阿司匹林可能在预防直肠癌有重要意义[7]。而对于药物而言，晶体的结晶方式具有较大影响。

因此，本文选取药物中间体乙酰水杨酸(阿司匹林)作为原料，控制参数条件，通过撞击流结晶和传统结晶的研究对比，以确定前者结晶产品的各项性能优越于后者。另一方面，撞击流结晶区域形成的强烈的微观混合具有较高的饱和度，使液相混合碰撞较为均匀[2]。通过撞击流结晶器制备的乙酰水杨酸晶体具有更细、粒径更均匀的性能，对于医学研究具有重大的意义。

1 实验部分

1.1 设备与试剂

浸没循环撞击流反应器(3L，研究员自制)；超级恒温水槽(DL-1)；电子天平(DGG-9145)；真空干燥箱(DZ-1BCⅡ)；X射线衍射仪(D8 Advance and Empyrean)；偏光显微镜(Carl Zeiss Microscopy GmbH)；乙酰水杨酸(原料，罗恩试剂)；无水乙醇(国药，分析纯)。

1.2 实验原理

以乙酰水杨酸(药物中间体)为原料，选择合适的溶剂，通过传统结晶(重结晶、自然挥发结晶等)和撞击流结晶，对产物的表征分析。

1.3 实验流程

1.3.1 传统结晶

在一定温度下，用分析天平称取10 g乙酰水杨酸放入传统的结晶器中，选择合适的溶剂(无水乙醇)，通过一定的搅拌速率，配置成过饱和溶液，接着常温结晶、冷却结晶或自然挥发溶剂结晶。

1.3.2 撞击流结晶

在一定温度下，按所需溶剂溶解度曲线称取溶剂，选择一定量溶剂，配置成过饱和溶液。接着把过饱和溶液转移至撞击流结晶器内(预热装置至一定温度)，然后设置参数条件，最后取样结晶。

2 结果与讨论

2.1 晶体的形貌

图2 乙酰水杨酸在不同结晶方式的结晶产品

如图2可知，通过偏光显微镜(50倍)观察，在温度70℃、搅拌速率600 r/min和常温冷却条件下，传统结晶的产品直径过大，不利于制片；而通过撞击流结晶器结晶，产品大小适中，粒度均匀。说明撞击流结晶效果优于传统结晶。

2.2 XRD图分析样品的结构

图3 乙酰水杨酸在不同结晶器中的结晶度

如图3所知，通过跟阿司匹林标准图谱对比，特征峰基本一致，且没有其它杂质峰出现说明不管是传统冷却结晶或撞击流结晶都没有新物质生成。 通过观察衍射峰峰型的尖锐强度，可知，原料在撞击流结晶器结晶效果优于传统结晶(晶体较纯、结晶度良好、晶型完整)。

2.3 撞击流结晶与传统结晶粒径对比

如图4所示，撞击流结晶和传统结晶基本呈正态分布，但是撞击流结晶晶体粒径分布更加密集、均匀，产品的粒径整体小于传统结晶，这对于医用制片有重要的意义。间接证明了撞击流结晶器具有微观混合能力，传质能力，对于结晶等操作有优越的效果。

图4 乙酰水杨酸晶体在不同结晶器下结晶的粒径分布

2.4 结晶速率的影响

图5 乙酰水杨酸溶液在不同结晶器中的结晶速率比较

如图5所示，结晶器不同(搅拌方式不同)对于晶核形成的速度有明显的影响。在相同参数条件下(60℃和降温速率为3℃/min)，饱和乙酰水杨酸溶液降温结晶过程的影响，如图所示。由图可知随着搅拌速率的增加，结晶速率先逐渐增加后减小。因为，在一定的搅拌速率范围内，随着搅拌速率的增加，溶液中的传质速率和传热效果加快，使溶液内部的热量扩散，导致过饱和度降低，结晶速率减小。随着搅拌速率的增加，传质速度也逐渐增大，阿司匹林分子间以及阿司匹林分子与结晶器壁和搅拌桨的碰撞几率变多，使得结晶速率增加。当搅拌速率为120 r/min时，撞击流的结晶速率(0.26 g/min)最低；当140 r/min时，传统的结晶速率(0.34 g/min)最低，但是根据曲线可以明显得到，撞击流结晶器的传质和传热效果优于传统结晶器。

3 结论

以乙酰水杨酸为原料，分别采用撞击流结晶器和传统结晶器结晶，用控制结晶参数(温度、时间、溶剂、搅拌速率等)相同的条件下,通过偏光显微镜、X射线荧光光谱分析、晶体的粒径分布和结晶速率这几个方面比较。研究表明，在相同的参数条件下，撞击流结晶器结晶的产品，大小适中、粒度较为均匀，结晶效果和晶型完整性好，传质效果非常好。因此，说明撞击流

结晶器结晶效果优于传统结晶器，这对于工业中选择结晶器具有较好的参考价值和重要的意义。