氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克有效性与安全性的Meta分析

石宇，田方圆，李海霞，徐珽

(1.四川大学华西医院药剂科，成都 610041；2.四川大学华西药学院，成都 610041)

感染性休克(septic shock)，即脓毒性休克，指严重感染导致的低血压持续存在，经充分的液体复苏难以纠正的急性循环衰竭[1]，可迅速导致严重组织器官功能损伤，主要死亡原因为多器官功能衰竭，病死率高[2]。近年来严重感染(severe sepsis)/感染性休克的发病率逐年增高，已成为重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者主要死亡原因之一[3]，国外流行病学研究显示，急诊患者中，7.3%在入住4 h内发生严重感染，12%严重感染患者在入住48 h内发展为感染性休克，感染性休克患者平均病死率高达42.9%[4-5]。《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[6]指出，糖皮质激素常用于治疗肾上腺皮质功能不全，但小剂量糖皮质激素是否预防重症患者严重感染和感染性休克的发生目前尚无定论。Meta分析[7-9]表明，在严重脓毒症/脓毒性休克患者中使用糖皮质激素，对于各种原因病死率方面没有显现出明显有效性，但研究均为单个品种糖皮质激素合并效应，笔者尚未见联合应用糖皮质激素治疗感染性休克的相关研究。因此，本研究通过系统评价氢化可的松联合氟氢可的松治疗感染性休克的有效性与安全性，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)或对照试验。

1.1.2研究对象 纳入标准：在ICU治疗且年龄≥18岁感染性休克患者，感染性休克诊断标准[2]：①存在被证实或强烈怀疑的感染；②尽管有足够的液体复苏，但仍需要血管加压素(如儿茶酚胺或去甲肾上腺素等)来维持平均动脉压≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收缩压(SBP)≥90 mmHg；③符合全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)诊断标准：体温>38 ℃或<36 ℃；心率>90次·min-1；过度通气(呼吸>20次·min-1或二氧化碳分压(PCO2)<3.56 kPa；白细胞增多(>12×109·L-1)或白细胞减少(<4×109·L-1)或有超过10%幼稚白细胞；④存在器官功能障碍，包括心血管、呼吸、肝脏、肾脏、血液等器官功能障碍。

排除标准：①对糖皮质激素过敏者；②目前服用皮质类固醇(30 mg泼尼松当量≥1个月)患者；③具有潜在致命性、可能影响短期(≤1个月)生存的基础疾病患者；④妊娠期或哺乳期女性，以及儿童。

1.1.3干预措施 试验组给予氢化可的松50 mg，静脉注射，每6 h一次；氟氢可的松50 μg，口服，每天一次。对照组给予试验药物的安慰药或者单独使用氢化可的松。患者均使用血管加压素和呼吸机辅助治疗。治疗过程中密切观察治疗反应并详细记录不良反应。

1.1.4结局指标 主要结局指标包括：①28 d病死率：即入院治疗在28 d内死亡例数/入院治疗总例数×100%；②ICU病死率：即在ICU治疗死亡例数/在ICU接受治疗的总例数×100%；③住院病死率：即在医院治疗死亡例数/医院治疗总例数×100%；④不良反应发生率，主要包括胃十二指肠出血发生率和重复感染发生率。

1.1.5排除标准 ①会议文摘；②重复发表的文献；③仅有题名和摘要而未找到全文的文献；④数据不全且联系作者后无法获取的文献。

1.2文献检索策略 计算机检索The Cochrane Library(2019年5期)、EMbase、PubMed、中国知网(CNKI)、CBM、重庆维普和万方数据库，收集氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克的相关对照试验，检索时限均为建库至2019年5月。同时通过其他资源补充获取相关文献，如追溯纳入研究的参考文献、手工检索会议文献。检索时采用主题词与自由词相结合方式进行。中文检索词包括“氢化可的松”“氟氢可的松”“感染性休克”“脓毒性休克”等。英文检索词包括“Hydrocortisone”“Fludrocortisone”“Septic shock”等。以PubMed为例，检索式见图1。

图1 PubMed检索策略

Fig.1SearchstrategyofPubMed

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，提取资料，然后交叉核对，若遇分歧，通过讨论解决或咨询第三方协助判断。首先阅读题名和摘要进行初筛，排除明显不相关文献，进一步阅读全文进行复筛，以决定最终是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本特征：作者、发表时间等；②纳入研究对象的基本特征：年龄、性别、例数等；③文献质量评价关键要素；④干预措施和结局指标：试验组和对照组干预措施、病死率和不良反应等。

1.4文献质量评价 纳入研究的质量采用改良Jadad评分量表进行评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、退出与失访。评价方法为：随机序列的产生，分配隐藏和盲法3项恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；退出与失访描述为1分，未描述为0分。评分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3版软件进行统计分析。二分类资料采用相对危险度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)为效应指标，连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)为效应指标，各效应指标均给出其点估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)。异质性采用χ2检验进行分析(检验水准设为α=0.1)，并结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1文献检索结果 初检共获得相关文献369篇，经过筛选最终纳入6项研究[10-15]，共纳入患者2 374例。联合氢化可的松和氟氢可的松治疗的患者1 122例，使用安慰药816例，单独使用氢化可的松336例，空白对照100例。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征见表1。各研究中两组研究对象性别、年龄、病程、病情等方面在基线水平上差异无统计学意义，具有可比性。

2.3纳入研究的质量评价 纳入研究的质量评价结果见表2。在纳入的研究中，包含4个RCT，使用改良Jadad评分量表评分3个RCT为满分，一个RCT为5分，属于高质量研究；另外两项研究分别为观察性回顾性对照研究和病例对照研究，研究质量较一般。

表1 纳入研究的基本特征

*1氢化可的松：50 mg，静脉注射，每6 h一次；*2氟氢可的松：50 μg，口服，一天一次。结局指标：①28 d病死率；②ICU病死率；③住院病死率；④不良反应。

*1Hydrocortisone, 50 mg,ivgtt,q6h;*2Fludrocortisone,50 μg,po,qd.Outcome indicators:①28-day mortality;②ICU mortality;③hospital mortality;④Adverse reaction.

表2 纳入研究的质量评价

Table.2Qualityassessmentontheincludedliteratures

文献第一作者和年份随机方法分配隐藏盲法退出与失访改良的Jadad评分/分ANNANE D 2002[10]恰当恰当恰当描述7RAURICH JM 2007[11]否①不清楚不清楚描述3BAUER SR 2008[12]否②不清楚不清楚描述3ANNANE D 2010[13]恰当恰当恰当描述7ANNANE D 2018[14]恰当恰当恰当描述7陈文武2018[15]恰当不清楚不清楚描述5

①回顾性观察研究；②病例对照研究。

①A retrospective observational study; ②A case-control study.

2.4Meta分析结果

2.4.1疗效评价

2.4.1.128 d病死率 28 d病死率4个研究[10，12，14-15]报告了氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克的28 d病死率，纳入患者1 662例。Meta分析结果显示，各研究具有同质性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量，氢化可的松联合氟氢可的松组的28 d病死率较对照组明显降低，差异有统计学意义[RR=0.87，95%CI(0.77，0.98)，P=0.02](图3)。

图3 28 d病死率的meta分析森林图

Fig.3Forestplotofmeta-analysison28-daymortality

2.4.1.2ICU病死率 3个研究[10，12，14]报告了氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克的ICU病死率，纳入患者1 581例。Meta分析结果显示，各研究具有同质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量，氢化可的松联合氟氢可的松组ICU病死率较对照组明显降低，差异有统计学意义[RR=0.87，95%CI(0.78，0.97)，P=0.01](图4)。

2.4.1.3住院病死率 4个研究[10，12-14]报告了氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克的住院病死率，纳入患者2 091例。Meta分析结果显示，各研究具有同质性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量，氢化可的松联合氟氢可的松组的住院病死率较对照组明显降低，差异有统计学意义[RR=0.89，95%CI(0.81，0.97)，P=0.01](图5)。

图4 ICU病死率的meta分析森林图

Fig.4Forestplotofmeta-analysisonICUmortality

图5 住院病死率的meta分析森林图

Fig.5Forestplotofmeta-analysisonhospitalmortality

2.4.2安全性评价

2.4.2.1胃十二指肠出血发生率 3个RCT[10，14-15]报告了氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克的胃、十二指肠出血发生率，纳入患者1 619例。Meta分析结果显示，各研究具有同质性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效应模型计算其合并统计量，氢化可的松联合氟氢可的松组的胃十二指肠出血发生率与对照组相比，差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI(0.68，1.41)，P=0.90](图6)。

图6 胃十二指肠出血发生率的meta分析结果

Fig.6Forestplotofmeta-analysisongastroduodenalbleedingrate

2.4.2.2重复感染发生率 4个RCT[10，13-15]报道了氢化可的松联合氟氢可的松治疗感染性休克的重复感染发生率。其中2个RCT[10，14]报道导管相关感染，4个RCT[10，13-15]报道肺部感染，3个RCT[13-15]报道了血液感染，4个RCT[10，13-15]报道尿路感染，3个RCT[10，13-14]报道总的重复感染，Meta分析结果显示，各研究具有同质性，采用固定效应模型计算合并统计量，氢化可的松联合氟氢可的松组的导管相关感染、肺部感染、血液感染、尿路感染和总的重复感染发生率与对照组比较，差异无统计学意义(表3)。

表3 感染部位的meta分析结果

Table.3Meta-analysisontheinfectionsite

感染部位纳入研究数异质性检验χ2PI2统计学结果RR95%CIP导管相关感染20.030.870%1.12(0.77,1.64)0.56肺部感染41.370.710%1.15(0.94,1.39)0.17血液感染30.740.690%1.10(0.77,1.55)0.60尿路感染45.340.1544%1.37(0.93,2.01)0.11总的重复感染32.340.3114%1.09(0.93,1.27)0.28

2.4.3敏感性分析 疗效评价和安全性评价结果中，逐一剔除研究质量较低的非随机对照试验[11-12]和对照药物是氢化可的松的文献[13]，Meta分析结果显示，在剔除前后各结局指标的合并结果并未发生明显改变(表4)，提示Meta分析结果稳定性较好，结果较为可靠。

3 讨论

感染性休克是急诊科常见急危重症，也是重症医学面临的主要临床问题，是微生物与机体之间相互作用的复杂变化的过程，从病原微生物感染，到早期的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，具有高度的异质性[6]。感染性休克的特征是宿主对感染的反应失调，导致危及生命的循环、细胞和代谢异常[16]。目前其发病机制尚未完全明确，多认为是由于致病因素的作用使炎症细胞被激活，释放炎症因子造成全身炎症反应，从而引起一系列继发性改变而造成的[17]。有研究发现，在脓毒血症和感染性休克时，存在着免疫细胞凋亡[18]。氢化可的松和氟氢可的松均为糖皮质激素，具有抗炎、抗毒、抗变态反应以及抗休克等作用，糖皮质激素抑制炎症反应及调节免疫的作用主要表现为调节细胞因子生成及其活性[19]。研究发现，淋巴细胞的凋亡和患者的预后有关，而且炎症因子可能参与了淋巴细胞的凋亡，已有研究证实糖皮质激素参与了淋巴细胞的分化过程[17]。现有数据显示，氢化可的松增加组织灌注，帮助预防重要组织脏器的缺血性损伤[20]。德国的双盲随机对照交叉试验，选择有血管活性依赖的脓毒性休克患者，结果显示，氢化可的松可使血流动力学恢复稳定，并减少肾上腺素用量[21]，德国的前瞻性随机双盲对照试验显示，应激剂量的氢化可的松可降低脓毒症休克患者创伤后应激障碍发生率，但去甲肾上腺素的用量未减少，格拉斯哥昏迷(GCS)评分无改善[22]。

本研究共纳入文献6篇[10-15]，包括4篇高质量RCT研究[10，13-15]，1篇回顾性观察研究[11]和1篇病例对照研究[12]，系统评价氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克的疗效和安全性。研究采用RR来表示合并效应量，Meta分析结果显示，与对照组比较，氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克具有更低的28 d病死率、ICU病死率和住院病死率。安全性方面，胃十二指肠出血和重复感染(包括导管相关感染、肺部感染、血液感染和尿路感染)的发生率均差异无统计学意义。敏感性分析各有效性和安全性结局指标，剔除研究质量较低的非随机对照试验和一篇对照药物为单用氢化可的松的研究进行合并分析，结果显示，在剔除前后对整个合并效应量也并未产生显著影响，提示具有较好的稳定性。两项分别纳入20个研究(包括17个随机试验和3个准随机试验)和8个研究(其中包括6个随机试验)的Meta分析[7，9]合并结果显示，在严重脓毒症或脓毒性休克患者中使用单个糖皮质激素(包括氢化可的松、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、甲基强的松龙)，相比安慰药或标准治疗，对28 d病死率、ICU病死率和医院病死率没有显著影响，但这些结果的名义P值非常接近0.05，且结果的异质性很强，同时未显示糖皮质激素治疗与胃十二指肠出血、重复感染或获得性神经肌肉无力等风险增加有关，然而，其确实降低了血管舒张依赖性休克的发生率，这可能是一个临床有价值的目标。另一项研究[8]表明，目前的证据不支持床边经验使用小剂量类固醇用于严重脓毒症或脓毒症休克患者。因此，治疗成人感染性休克，尽管临床关于是否使用糖皮质激素以及何时使用糖皮质激素的争议很大，但作为危重症疾病，感染性休克一旦未得到及时治疗，会进一步加剧患者病情，快速降低血压，且对细胞造成不可逆伤害，同时会引起各器官供血不足，严重情况下还会造成机体多器官衰竭，威胁生命，强调早期治疗尤为重要[23-24]，应积极采取措施进行及时治疗，以抢救患者生命，减少病死率。有研究[25]显示，氢化可的松注射液在血管升压药的维持下仍出现循环不稳定，血压下降，因此密切关注血压变化和变态反应发生，最好避免使用含乙醇的氢化可的松注射液。当然需要更多高质量的研究来证实最佳的治疗方案，以利于感染性休克患者。

表4 敏感性分析

本研究尚有一定局限性，如检索文种限定为中英文，只检索了已公开发表文献，可能存在发表偏倚；本文纳入文献大多是英文，仅1篇中文，患者大部分为国外患者(包括法国、美国和西班牙)，结果可能与中国人群存在种族差异；安全性评价仅纳入对照试验，且进行分析的不良反应种类较少，仍需长期、大样本不良反应报告和监测结果方能证实本研究结果，期待新的研究报道做进一步的评价。本文纳入研究数量较少，仅4个高质量RCT，其中3个研究均来自同一个研究者牵头研究，两个质量一般的研究，其中时间跨度相对久远，同时这也说明一直有研究者和团队在坚持这类研究，也给予广大研究者一个新的研究方向和思路，因此期望引起研究者的关注，重视此类研究并在将来做出类似高质量研究以给临床带来一定的指导意义。

综上所述，研究证据表明氢化可的松联合氟氢可的松治疗成人感染性休克具有更低的28 d病死率、ICU病死率和住院病死率，同时不增加胃十二指肠出血和重复感染的发生风险。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多大规模和高质量研究予以验证。