恩替卡韦单药方案维持对初始行拉米夫定+阿德福韦酯方案治疗慢性乙型肝炎及慢性乙型肝炎后肝硬化疗效影响

刘小莹，郑宏波，王山军，王一龙

陕西省咸阳市中心医院传染科(咸阳712000)

拉米夫定(LAM)是首个核苷类抗慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)病毒药物，具有良好HBV抑制作用；但其较高耐药发生率导致临床应用明显受限；近年来为有效预防耐药问题发生，LAM+阿德福韦酯(ADV)方案开始在临床得到广泛应用[1]。LAM与ADV联合抗病毒尽管能够有效预防耐药问题发生，但ADV长期应用后包括肾脏和骨骼损伤在内多种不良反应，目前指南已不将LAM和ADV作为一线抗病毒药物，同时亦不推荐LAM+ADV作为初始联合治疗方案[2]。环戊酰鸟苷类似物ETV属于可有效降低HBV DNA复制药物，初治人群12个月内基本无耐药发生，随访5年耐药发生率仅为1%[3]；ETV目前已成为国内外指南推荐一线抗病毒药物，但对于LAM+ADV初始治疗后患者能够改为 ETV单药维持尚缺乏充足证据[4]。本文旨在探讨ETV单药方案维持对初始行LAM+ADV方案CHB及CHB后肝硬化患者疗效的影响，为维持抗病毒方案选择提供更多参考，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 收集我院2012年1月至2015年5月收治CHB及CHB后肝硬化患者共475例，病例纳入标准：①符合《CHB防治指南(2015年更新版)》诊断标准[5]；②LAM+ADV联合抗病毒治疗1年以上；③18～65岁；④方案经伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。排除标准：①其他类型肝炎病毒感染；②肝硬化失代偿期；③原发性肝癌；④酒精性肝病；⑤自身免疫性疾病；⑥重要脏器功能不全。将治疗1年后仍采用LAM+ADV方案维持患者共273例设为对照组，改为ETV单药方案维持患者202例设为观察组，两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1两组一般资料比较

2 治疗方法

2.1 LAM+ADV方案：LAM[国药准字H20030581]100 mg/次，1次/d；ADV[国药准字H20050651]10 mg/次，1次/d。

2.2 ETV单药方案：ETV(国药准字20052237)0.5 g/次，1次/d。

3 观察指标[6]入选患者每3个月检测肝肾功能相关生化指标、肾小球滤过率(eGFR)、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)、HBV血清学标志物、超声或CT影像学；每6个月检测尿微量蛋白、β2微球蛋白及视黄醇结合蛋白。其中HBV血清学标志物检测采用电化学发光法，试剂盒由美国Abbott公司提供；HBV-DNA定量检测采用罗氏LightCycler480荧光定量PCR仪，检测值下限为1×103IU/ml；耐药判定采用直接测序法，试剂盒由厦门艾德生物技术有限公司提供；Scr、β2微球蛋白异常及视黄醇结合蛋白检测均采用罗氏Cobas 3000型全自动生化分析仪，β2微球蛋白异常及视黄醇结合蛋白检测正常值为0～0.025 g/mol；eGFR计算公式为175×肌酐1.234×年龄0.179，其中女性×0.79。

结 果

1 两组病毒学应答效果比较 两组随访1年HBV-DNA水平低于检测下限比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组随访2年和3年HBV-DNA水平低于检测下限比较均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2两组HBV-DNA水平低于检测下限比例比较[例(%)]

注：与对照组相比，△P<0.05

2 两组耐药发生率比较 两组随访1年耐药发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组随访2年和3年耐药发生率均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3两组耐药发生率比较[例(%)]

注：与对照组相比，△P<0.05

3 两组Scr和eGFR变化情况比较 两组随访1年Scr较基线升高>50 μmol/L比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组随访2年和3年Scr较基线升高>50 μmol/L均显著低于对照组(P<0.05)；观察组随访1年、2年及3年eGFR较基线下降<30%均显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

4 两组尿微量白蛋白变化情况比较 观察组随访1年、2年及3年β2微球蛋白异常和视黄醇结合蛋白异常均显著低于对照组(P<0.05)，见表5。

表4两组Scr和eGFR变化比较[例(%)]

注：与对照组相比，△P<0.05

表5两组尿微量白蛋白变化情况比较[例(%)]

注：与对照组相比，△P<0.05

讨 论

LAM是目前临床应用最为广泛核苷类抗病毒药物之一，具有疗效满意，不良反应少等优势，但随之而来的高耐药发生风险亦给临床应用带来极大制约[7-8]。已有研究证实[9]，初治CHB患者抗病毒治疗后1年耐药发生率可达20%以上，而5年耐药发生率则接近70%。ADV是一类单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，可有效抑制HBV DNA聚合酶活性，干扰病毒复制；因ADV和LAM、ETV间无交叉耐药问题，被临床大量用于LAM和ETV耐药后挽救治疗、耐药发生前方案优化及初始联合治疗[10]；但相关随访报道显示[11]，ADV长时间口服后可导致明显肾毒性，随访5年后肾功能损伤发生率可达9%，低磷血症发生率则达25%；部分学者研究证实[12]，ADV口服是CHB患者肾功能损伤独立危险因素之一。本次研究结果中，采用LAM+ADV维持方案患者随访1～3年Scr水平显著升高，而eGFR水平显著下降，但ETV单药方案则基本与基线水平持平，与以往学者报道结果相符。

ADV可导致肾小管损伤，但具体机制尚未完全阐明，其中可能原因包括[13]：①ADV具有较高肾近端小管OAT-1亲和力，导致药物于肾近端小管细胞内富集；②ADV直接损伤肾小管线粒体功能，影响肾脏对于尿微量蛋白、磷等成分重吸收。ADV对于肾脏功能损伤作用最早出现于肾小管，表现为重吸收功能障碍，肾小球滤过功能障碍往往在后期发生。包括β2微球蛋白和尿视黄醇结合蛋白在内尿微量蛋白因分子量较小，可直接通过肾小球滤过膜在肾近端小管部位重吸收，故正常成年人以上检查结果应为阴性[14]；而长期口服ADV后近端小管细胞可见大量药物积聚，导致细胞内线粒体肿胀破坏，细胞供能不足，肾脏对于微量蛋白重吸收作用下降，故尿微量蛋白水平随之升高[15]。临床常规建议CHB患者口服抗病药物后应每隔3～6个月复查肾功能，但并无肾小管功能检查项目；故相当部分患者尽管肾功能常规生化指标检查结果正常，但肾脏功能往往已出现早期损伤[16]。本次研究结果中，采用 LAM+ADV维持治疗CHB患者随访3年β2微球蛋白异常和视黄醇结合蛋白异常比例均达10%以上，其中大部分Scr和eGFR均处在正常水平范围内，进一步证实以上观点；同时笔者认为β2微球蛋白和视黄醇结合蛋白联合检测可用于ADV相关性肾损害早期诊断，同时监测肾小管功能以便及时调整药物方案，避免远期严重肾功能损伤发生。

已有研究显示[17]，LAM、ETV等核苷类似物耐药多与rtLl80M、rtM204位点突变密切相关；故对于初始LAM+ADV方案治疗后改为ETV单药方案维持是否具有较高交叉耐药风险；本次研究结果中，观察组随访2年和3年HBV-DNA水平低于检测下限均显著高于对照组；观察组随访2年和3年耐药发生率均显著低于对照组，提示ETV单药方案应用有助于提高CHB及CHB后肝硬化患者病毒学应答效果，同时降低耐药发生风险；以上证据能够在一定程度上消除临床医师对于交叉耐药发生担忧。

综上所述，ETV单药方案维持用于初始行LAM+ADV方案CHB及CHB后肝硬化患者可有效提高病毒应答效果，避免耐药发生，并有助于保护肾脏功能，价值优于LAM+ADV方案维持。