普萘洛尔联合马来酸噻吗洛尔治疗不同分型婴幼儿血管瘤疗效观察

李晓飞，陈峻江

1.锦州医科大学附属第三医院(锦州 121000)；2.锦州医科大学附属第一医院(锦州 121000)

婴幼儿血管瘤(Infantile hemangioma,IH)是婴幼儿最常见的良性肿瘤，多发于头面颈部，约占60%以上，对患儿容貌影响较大[1]。根据瘤体侵及深度临床上将IH分为浅表型、深部型和混合型三种类型，虽然IH具有自行消退的特点，但其发展具有不可预测性，最终消退程度也不一样，在消退期还可出现瘢痕，皮肤萎缩、松弛等后遗症，严重影响儿童的早期身心发育，因此目前主张对增殖期的IH积极干预治疗，加速消退，减轻容貌损害[2-3]。目前公认的一线治疗药物是非选择性β受体阻滞剂，包括口服药物普萘洛尔和外用药物马来酸噻吗洛尔。近年来多项研究均证实与单一用药相比，两药联合治疗IH可显著提高临床疗效，并减少并发症的发生[4-6]，但在临床治疗中其疗效的个体差异较大，这种差异是否与IH临床分型有关目前尚未见报道。本研究旨在通过观察普萘洛尔联合马来酸噻吗洛尔对不同分型IH的疗效差异，为临床选择更合适的治疗群体提供依据。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年3月至2018年6月于锦州医科大学附属第三医院就诊的IH患儿146例作为研究对象，病例纳入标准：①根据国际脉管畸形分类标准诊断为增殖期的婴幼儿血管瘤；②未接受过任何治疗。排除标准：①合并支气管哮喘，严重呼吸道疾病，窦性心动过缓，Ⅱ度以上房室传导阻滞等用药禁忌征者；②血管瘤表面有破溃、出血者；③合并肝肾功能异常，肾小球肾炎，甲状腺功能异常者。入选患儿中男48例，女98例，年龄2～12个月，平均(4.5±5.3)个月，病变部位：头颈部113例，躯干及四肢33例，病变面积1.0 cm×1.5 cm至4.0 cm×5.0 cm。根据血管瘤侵及深度将入选患儿分为浅表组38例(病变位于乳头真皮层)，深部组59例(病变位于网状真皮层或皮下组织)，混合组49例(病变同时具有浅表型和深部型血管瘤特点)。三组患儿在性别、年龄、病变部位、病变大小及用药时间等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获本院医学伦理委员会审核并批准，所有患儿家长均告知治疗方案及可能出现的不良反应，征得患儿家长同意并签署知情同意书。

2 治疗方法 所有入选患儿治疗前均行血常规、肝肾功能、血糖、血钾、心电图、心脏彩超及生命体征检查，并接受口服普萘洛尔和局部外用马来酸噻吗洛尔联合治疗，普萘洛尔每天口服剂量为1.0 mg/kg，间隔8 h，分3次口服，同时0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液用纱布湿敷于病灶区域，作用10～20 min，早晚各一次。开始治疗后住院观察3～5 d，若患儿能够耐受，无明显不适症状发生，则指导患儿家长出院后继续治疗。

3 随 访 用药期间每月随访一次，随访时测量患儿心率、血压等生命体征，复查血常规、肝肾功能、血糖等指标。观察血管瘤大小、质地和颜色变化，并拍摄血管瘤体照片，同时记录瘤体局部不良反应(皮肤红肿、破溃、脱屑)和全身不良反应(低血压、心动过缓、睡眠障碍、腹泻、气喘等)发生情况。停药指证：①连续治疗1个月无改善或血管瘤加重；②瘤体完全消失；③出现严重不良反应；④治疗满6个月。146例患儿均完成治疗，用药时间4～6个月，平均(5.1±1.3)个月。

4 疗效评价指标 治疗2、4、6个月时由3位独立于本研究的专科医师采用视觉模拟评分法(VAS)对治疗前后的血管瘤进行评分。具体方法：在纸上画一条20 cm的横线，中间点为0，表示瘤体无任何变化，横线的左端为-10，表示瘤体继续生长至治疗前的2倍，右端为+10，表示瘤体完全消失。分别根据瘤体颜色和大小变化给出-10至+10的评分，取三位医师评分的平均分作为该患儿的VAS评分。另外于治疗后6个月对血管瘤的整体消退效果进行评价，采用Achauer等[7]的分级标准：Ⅰ级为瘤体大小、皮损颜色降低<25%；Ⅱ级为瘤体大小、皮损颜色降低25%～50%；Ⅲ级为瘤体大小、皮损颜色降低51%～75%；Ⅳ级为瘤体大小、皮损颜色降低>75%，治疗有效率为治疗效果达到Ⅲ级及以上病占全部病例数的百分比。

结 果

1 三组患儿VAS评分比较 三组患儿治疗2、4、6个月时瘤体颜色及大小VAS评分比较采用重复测量数据的方差分析，结果显示治疗期间三组患儿瘤体颜色及大小VAS评分均呈逐渐上升趋势，不同时间点间比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中浅表组上升幅度最大，混合组次之，深部组上升幅度最小，三组间变化趋势比较差异有统计学意义(P<0.01)，瘤体颜色及大小VAS评分在三组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，经两两比较显示治疗4、6个月时浅表组和混合组瘤体颜色及大小VAS评分均显著高于深部组(P<0.05)，见表1。

表1三组患儿VAS评分比较

注：与同治疗时间的深部组比较，*P<0.05

2 三组患儿临床疗效比较 治疗6个月后三组患儿血管瘤均不同程度缩小和变软，浅表组有效率为89.5%，深部组有效率为64.4%，混合组有效率为87.8%，三组患儿治疗后有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，经两两比较显示浅表组和混合组有效率均显著高于深部组(P<0.05)，浅表组与混合组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2三组患儿临床疗效比较[例(%)]

注：与深部组比较，*P<0.05

3 三组患儿不良反应发生情况比较 三组患儿治疗过程中均未出现低血压、心动过缓、气喘、空腹血糖降低、局部皮肤破溃、血常规及肝肾功能异常等不良反应发生，深部组3例患儿瘤体周围出现脱屑，2例患儿出现轻度腹泻，混合组2例患儿出现轻度腹泻，浅表组1例患儿瘤体周围出现脱屑，1例患儿出现轻度腹泻，总体不良反应发生率为6.2%，三组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

2008年Léauté-Labrèze等[8]首次报道应用普萘洛尔治疗IH取得成功以来大量临床研究均证实非选择性β受体阻滞剂治疗IH安全有效，现已成为治疗IH的一线药物，其作用机制可能为减少血管内NO释放，促进血管收缩；抑制细胞增生及血管生成；诱导血管内皮细胞凋亡等[9-10]。马来酸噻吗洛尔是已知作用最强的非选择性β受体阻滞剂，其作用效果是普萘洛尔的8倍，局部外用噻吗洛尔联合口服普萘洛尔治疗IH可在作用途径上相互协同，不仅提高临床疗效，还可适量减少普萘洛尔的口服剂量。近年来文献报道联合用药的临床有效率却差异较大，从60%～90%不等[11-12]，分析原因可能与不同研究中IH临床分型的构成比不同有关。本研究基于病变侵及深度将IH分为浅表型、深部型和混合型，观察联合用药对不同分型IH的疗效差异，结果显示不同临床分型IH的临床有效率存在显著差异，其中浅表型有效率最高达89.5%，深部型最低为64.4%。

婴幼儿在1岁之前皮肤屏障功能并未发育完全，有利于药物的渗透吸收，浅表型和混合型IH均存在乳头真皮层病变，皮损表浅[13]。马来酸噻吗洛尔利用其脂溶性的特性可以被皮肤快速吸收，到达病变部位[14]，加之来自血液循环普萘洛尔的协同作用，使浅表型和混合型IH获得较好的治疗效果。本研究根据视觉模拟评分动态评价不同分型IH的治疗效果，结果显示，浅表型和混合型IH患儿治疗后颜色和大小VAS评分均快速升高，治疗4个月后便显著高于深部型患儿，浅表型和混合型IH治疗6个月后临床有效率也均显著高于深部型IH。Danarti等[15]研究也认为普萘洛尔和噻吗洛尔联合用药对浅表型和混合型IH患儿的疗效优于深部型，与本研究结果一致。

深部型IH的增生期更长，深部异常的血管形成会造成局部缺氧，进一步促进血管新生，导致深部型IH的治疗往往较浅表型和混合型困难[16]。局部外用噻吗洛尔难以达到位于皮下组织的病灶，而且联合用药时减少了普萘洛尔的口服剂量，导致最终到达病灶发挥作用的药量少于其它两种类型的IH，因此联合用药对深部型IH的疗效不佳。本研究中深部型患儿治疗后颜色和大小VAS评分均上升缓慢，治疗6个月后的临床有效率显著低于浅表型和混合型患儿。

婴幼儿用药不良反应一直备受家长及社会的关注。Takechi等[17]研究发现婴幼儿口服普萘洛尔不良反应发生率与服药剂量呈正相关，接受3 mg/(kg·d)剂量的婴幼儿比1 mg/(kg·d)剂量的婴幼儿发生腹泻的几率更高(分别为22.0%和14.0%)，气道痉挛发生率也更高(分别9.0%和6.0%)。本研究联合用药中口服普萘洛尔剂量选择了1 mg/(kg·d)的较低剂量，因此可以减少不良反应的发生。同时外用噻吗洛尔进入血液循环的药量极少，除少数患儿局部发生脱屑和色素改变外，全身不良反应罕见[18]。本研究中146例患儿联合应用普萘洛尔和噻吗洛尔治疗后总体不良反应发生率为6.2%(9/146)，低于以往文献报道中单药治疗的不良反应发生率。张凯驰等[19]研究也认为在局部外用马来酸噻吗洛尔的同时可以适量减少普萘洛尔的口服剂量，既可以提高疗效，又能减少并发症的发生。

综上所述，口服普萘洛尔联合局部外用噻吗洛尔治疗IH具有较高的临床疗效，同时可以减少药物不良反应的发生，但对不同分型IH的疗效不尽相同，对浅表型和混合型IH的疗效显著，对深部型IH疗效相对较低，临床工作中应根据患儿血管瘤的类型、深度等因素制定个体化治疗方案，以获得最佳治疗效果。