初诊多发性骨髓瘤患者外周血淋巴细胞绝对值/单核细胞绝对值比值在预测临床预后的价值研究

张 蓉，李国辉，刘小五，刘 赞，徐 静，王丽萍，梁英民

(1.西安高新医院血液科，西安 710065；2.空军军医大学唐都医院血液科，西安 710038)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种高度恶性浆细胞疾病，其主要的临床表现是高钙血症、骨骼症状、免疫力下降和贫血等。目前临床上对MM的治疗虽然出现了许多新的方案，但患者的预后仍不理想且易复发[1]。硼替佐米和来那度胺等可对MM发挥直接杀伤和免疫调节作用，但是由于MM患者常处于免疫缺陷和逃避状态，因此其治疗效果存在局限性[2-3]。基于此，MM患者的免疫状态对确定治疗方案和延长远期生存具有重要的指导意义。但是目前临床上仍缺乏有效的免疫标志物以反映患者的免疫状态并预测临床预后[4]。有研究表明外周血中的淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count，ALC)和单核细胞绝对计数(absolute monocyte count，AMC)的比值在初诊MM患者中可作为有效的血液标志物来反映患者的免疫状态[5]，但其对MM患者的远期预后价值尚不明确。

本研究主要围绕ALC和AMC的比值(ALC/AMC)在预测MM患者总体生存(overall survival，OS)率和无进展生存(progress free survival，PFS)率中的价值。具体报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2008年1月～2016年12月西安高新医院收治的372例MM患者为研究对象，收集治疗前的全部临床资料和各项检查结果。纳入标准：(1) 初次诊断为MM；(2) 诊断标准符合中国医师协会血液科医师分会制定的《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》[6]；(3)无免疫药物治疗史；(4) 完整的随访资料。排除标准：(1) 复发性MM；(2) 有确诊前化疗史；(3) 并发自身免疫或炎症相关疾病；(4) 随访资料不详或失访患者。研究对象年龄在30～92岁；平均年龄为66.2±15.0岁；男性196例，女性176例；257例为IgG型，83例为IgA型，32例为轻链型。

1.2 方法 所有患者均在入院时采集一般资料，包括年龄、性别、血细胞、肝肾功能、外周血象、骨髓象、基因学检测结果和国际分期系统 (International staging system，ISS) 分期等。患者出院后通过门诊和电话随访进行跟踪，随访截止时间是2018年6月，中位随访时间为37.5个月。OS定义为首次发病至死亡或末次随访的时间，PFS定义为发病至疾病进展或死亡的时间。在随访期内共有101例患者死亡。

所有患者均在入院时采集静脉血，采用血液全自动分析仪进行分类计数。所有指标检测方法均为标准的实验室检测方法。

2 结果

2.1 ALC/AMC阈值分布情况 ALC临界值为1.461×109/L，AMC临界值为0.412×109/L，ALC/AMC比值的中位数为3.9。将ALC/AMC比值在2.9～4.3范围内进行分组差异分析，确定ALC/AMC的阈值为3.6，其中ALC/AMC≥3.6的患者共236例(占63.4%)，ALC/AMC<3.6的患者共136例(占36.6%)。

表1 ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者的一般资料比较

注：a表示100例ALC/AMC≥3.6患者参与染色体检测；b表示75例ALC/AMC<3.6患者参与染色体检测。

2.2 ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者的一般资料比较 见表1。ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者的年龄、β2微球蛋白、血红蛋白、髓外疾病、ISS分期、del (17p)，t (4；14)和二倍体差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组患者的性别、分型、血肌酐水平和t (11；14)差异无统计学意义(P<0.05)。

2.3 ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者五年OS率的比较 ALC/AMC≥3.6患者的五年OS率为83.1%，ALC/AMC<3.6患者的五年OS率为55.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。

2.4 ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者五年PFS率比较 ALC/AMC≥3.6患者的五年PFS率为75.0%，ALC/AMC<3.6患者的五年PFS率为33.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。

2.5 影响OS率的单因素和多因素Cox分析 见表2。单因素和多因素Cox风险模型分析表明ALC/AMC<3.6是预测MM患者五年OS率降低的独立危险因素(P<0.001)。

2.6 影响PFS率的单因素和多因素Cox分析 见表3。单因素和多因素Cox风险模型分析表明ALC/AMC<3.6是预测MM患者五年PFS率降低的独立危险因素(P<0.001，表3)。

图1 ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者五年OS率的比较

图2 ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者五年PFS率比较

表2 影响OS率的单因素和多因素Cox分析

3 讨论

根据文献报道，外周血ALC是与肿瘤临床预后相关的一种免疫标志物，其仅在非健康状态下出现波动。针对老年男性的一项纵向研究结果表明，ALC的降低与三年死亡率增加有关[7]。因此说明ALC能对机体的免疫功能和健康状态提供重要的参考。Song等[7]针对MM患者硼替佐米靶向治疗的回顾性研究表明，硼替佐米治疗前较高水平的ALC与MM患者的OS延长有关。而在接受自体干细胞移植的MM患者中，自体干细胞移植前较高水平的ALC和移植后早期升高的ALC是促进MM患者OS率延长的独立预后因素[8-9]。

为了综合反映MM患者的免疫抑制状态，并据此有效预测患者的远期预后，本研究探讨初诊MM患者外周血淋巴细胞绝对值/单核细胞绝对值比值在预测临床预后的价值。结果显示ALC/AMC≥3.6和ALC/AMC<3.6患者的五年OS和PFS率差异有统计学意义(P<0.001)且ALC/AMC≥3.6患者高于ALC/AMC<3.6患者。同时通过Cox风险比例模型进一步证实，基线水平的ALC/AMC<3.6是MM患者OS和PFS率降低的独立危险因素，提示ALC/AMC在有效评估MM患者的免疫状态，预测MM患者的远期生存方面具有重要的临床指导价值。

随着肿瘤免疫治疗时代的不断深入，寻找有效评估患者免疫状态的免疫标志物具有重要的临床意义，有助于评估患者的整体免疫抑制程度、预测免疫治疗的疗效以及减少不良反应的发生等[10-12]。本研究结果显示，外周血中的ALC/AMC是一种易于检测的生物学标志物，可用于有效反映MM患者的基线免疫状态并对患者的预后风险进行分层，指导MM患者的临床治疗，寻找潜在的有效免疫或靶向治疗方法。