抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的筛查及临床分析

孟凡飞，罗小舸，熊 琦，吴杰红

(陆军军医大学第二附属医院检验科, 重庆 400037)

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是由自身免疫机制介导的脑炎。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR)脑炎是最常见的自身免疫性脑炎,约占AE患者的80%[1],该病约有1/2的患者以精神症状首发，临床症状常表现为记忆力下降、精神行为异常、癫痫、意识下降、幻觉妄想、不自主运动等，容易误诊为感染性脑炎和功能性精神障碍。对疑似病例进行早期筛查，能够有效减少疾病的误诊率，对抗NMDAR脑炎的诊治及预后具有重大意义。本研究对128例不明原因脑炎患者的临床标本进行相关检测，筛查抗NMDAR脑炎，并对确诊病例的临床资料进行分析,以加强临床对该病的认识。

1 材料和方法

1.1 研究对象 选取2017年1月～2018年12月就诊于重庆新桥医院神经内科和神经外科不明原因脑炎患者128例。其中男性56例，女性72例，年龄5～77岁，入选的不明原因脑炎病例需符合以下条件：急性或亚急性起病的脑病；伴有发热或者脑脊液细胞学提示淋巴细胞性炎症；抗病毒治疗无明显效果。排除标准：对单纯的脑膜炎而无脑实质症状的病例，细菌学或病毒学检查已经确诊的病例，影像学符合单纯疱疹病毒脑炎或者播散性脑脊髓炎[2]。确诊抗NMDAR脑炎标准：患者出现一项及多项临床症状(精神行为异常或认知障碍；语言功能障碍；癫痫；不自主运动；意识下降；自主神经功能障碍或者中枢性低通气，且脑脊液抗NMDAR抗体阳性[3]并排除其它可能疾病。本研究经陆军军医大学第二附属医院医学伦理委员会批准，所有患者或患者家属均签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂 脑脊液与血清抗NMDAR抗体检测采用欧蒙实验诊断制品公司(德国)的抗NMDAR抗体(IgG)检测试剂盒(FA III M-3，FA II 2D-51)，脑脊液细胞计数采用希森美康XN-1000血细胞计数仪及配套试剂进行检测，脑脊液生化检测仪器为奥林巴斯AU5800，其中脑脊液蛋白试剂为BioSystems，糖检测采用己糖激酶法，试剂由宁波瑞源提供，氯离子检测采用电极法，试剂及电极均为贝克曼原装进口，血清肿瘤标志物采用雅培i2000SR及配套试剂检测。

1.3 研究方法 采集不明原因脑炎患者脑脊液及血清标本，检测抗NMDAR抗体、脑脊液常规及生化、血清肿瘤标志物等指标，分析确诊病例各指标阳性率，同时收集确诊病例临床资料(临床表现、脑电图、颅脑磁共振成像等)进行分析。

2 结果

2.1 结果判读标准 抗NMDAR抗体：具有荧光的阳性细胞占比20%～50%，判读为阳性；无荧光反应判读为阴性；肿瘤标志物检测项目包含甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原(CA153，CA199，CA125)、神经元烯醇化酶、鳞状细胞癌抗原、细胞角蛋白19片断、铁蛋白及胃泌素释放肽前体，另女性加做人绒毛膜促性腺激素，男性加做总前列腺特异性抗原。脑脊液常规及生化，肿瘤标志物判读阳性或异常是指结果超出正常参考范围，而脑脊液糖和氯离子异常是指结果低于正常参考范围。

2.2 128例不明原因脑炎患者脑脊液及血清标本检测结果 128例不明原因脑炎患者，脑脊液抗NMDAR抗体阳性22例(17.2%)，脑脊液常规及生化分析阳性42例(32.8%)，血清抗体阳性20例(15.6%)，血清肿瘤标志物检测阳性7例(5.5%)。

2.3 抗NMDAR脑炎的诊断标准[4]目前临床上对抗NMDAR脑炎尚无统一的诊断标准，本研究结合临床诊疗意见并查阅相关资料，对抗NMDAR脑炎的诊断进行表述。抗NMDAR脑炎的拟诊标准：①亚急性起病，至少出现以下症状中的4项：(1)精神行为异常或认知功能障碍；(2)语言功能障碍；(3)癫痫发作；(4)运动障碍、异动症或肌强直(异常姿势)；(5)意识水平下降；(6)自主神经功能障碍或中枢性低通气不足。② 至少有以下1项实验室检查异常：(1)异常脑电图(局灶性或弥漫性慢波或异常节律、痫样放电或出现“δ刷”)；(2)脑脊液细胞数增多或出现寡克隆带。③排除其他可能的病因。确诊标准：伴发畸胎瘤的患者仅需满足6项症状中的3项即可诊断；脑脊液抗NMDAR抗体阳性且出现1项或多项临床症状，排除其他可能病因即可诊断。

2.4 抗NMDAR脑炎患者临床资料及检查结果 确诊抗NMDAR脑炎患者22例(男性8例，女性14例，年龄35.4±13.2岁)，其实验室检查结果和临床症状见表1。抗NMDAR脑炎患者MRI及脑电图结果见表2。22例抗NMDAR脑炎患者中，14例患者颅脑磁共振成像出现异常，主要为额颞叶T2加权像及液体衰减反转恢复序列异常信号，受累部位多为脑叶，另外桥脑受累1例，基底节区/侧脑室受累3例，小脑1例；脑电图检查，19例异常，3例未见明显异常。

3 讨论

抗NMDAR脑炎是一种与抗NMDAR抗体相关的脑炎，是边缘性脑炎的一种。该病早期既有复杂的精神行为症状，多以亚急性起病，女性多见，各年龄段均可发病。2010年国内首次对抗NMDAR脑炎确诊病例进行报道，此后，临床病例报道陆续增多，现已成为临床上最常见的自身免疫脑炎。

NMDAR是一种由多种亚基组成的谷氨酸离子型受体[4]，主要功能是调节突触传递及促发突触重塑。细胞表面的NMDAR被抗体识别并结合后，NMDAR的数量和功能均会降低，从而出现精神行为异常的临床表现。本研究中22例抗NMDAR脑炎患者，在疾病不同时期均出现精神症状，首发症状为精神行为异常和癫痫患者占比分别为45.5%和36.4%，全程出现精神行为异常和癫痫患者占比分别为72.7%和68.2%。 因此对于出现典型精神症状患者，应尽早进行相关检查，明确诊断。

有研究报道，复旦大学附属华山医院63例抗NMDAR脑炎患者脑脊液白细胞计数、蛋白含量增高的比例分别为49.2% 和30.2%[5]，本研究发现，不明原因脑炎中脑脊液常规及生化分析阳性率为32.8%，确诊患者中脑脊液白细胞计数阳性率为54.5%，蛋白含量增高阳性率36.4%。与上述研究结果基本一致，且本研究确诊病例患者的基本资料如年龄、性别等与上述报道一致，说明了该研究患者群体代表性较好。

表122例抗NMDAR脑炎患者实验室检查结果及临床表现

项目抗NMDAR脑炎(n)脑脊液白细胞计数增多12脑脊液蛋白浓度升高8脑脊液氯化物浓度降低6脑脊液糖浓度降低2血清抗NMDAR抗体20血清肿瘤标志物2首发为精神行为异常10首发为癫痫8精神行为异常16语言功能障碍13性格改变11癫痫发作15运动障碍者15中枢性低通气5认知障碍13自主神经功能障碍14

表2抗NMDAR脑炎患者MRI及脑电图结果

注：T2WI为T2加权像，FLAIR为液体衰减反转恢复序列

抗NMDAR脑炎的确诊较重要的指标是抗NMDAR抗体检查，本研究发现：确诊病例脑脊液抗NMDAR抗体阳性率为100%而血清阳性率仅为90.9%，抗NMDAR抗体具有在鞘内合成的特点，脑脊液抗体的阳性率高于血清，因此脑脊液抗体阳性更具有确诊意义。尽管抗NMDAR脑炎与肿瘤有一定的相关性，但该研究发现确诊患者中肿瘤标志物阳性率仅为9.1%，且阳性患者无肿瘤并发症，因此血清肿瘤标志物检测对提示抗NMDAR脑炎作用不显著。影像学检查中，63.6%患者颅脑磁共振成像出现异常，受累部位多为脑叶；脑电图检测中，86.4%患者出现异常，且与临床症状一致。因此进行颅脑磁共振成像和监测脑电图，对疾病的确诊有重要意义。

综上所述，尽管抗NMDAR脑炎的发病机制尚未完全阐明，且该病的诊疗尚无标准化流程，但该病在我国已不罕见，并呈现逐年增长的趋势。由于抗NMDAR脑炎的常规实验室检查缺乏特异性，临床表现与病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎相似，极易造成临床的误诊。抗NMDAR脑炎的典型临床表现为精神行为异常和癫痫等，对于出现典型临床症状患者应尽早完善脑脊液抗NMDAR抗体、MRI，脑电图等相关检查，争取做到早期发现、早期诊断、早期治疗。