基于数据挖掘分析中医健脾单元疗法对痛风患者代谢指标的影响及其干预研究

孙广瀚，刘健，龙琰，鲍丙溪 ，张颖

(1.安徽中医药大学研究生院，合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院)

痛风(Gout)是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴[1]。刘健教授深明新安医学理论，结合多年理论研究和临床实践，提出了从脾论治痹证的观点[2-5]。通过前期大量数据挖掘研究，用药以清热解毒药、健脾化湿药、祛风湿药、活血化瘀药为主。复方中药制剂黄芩清热除痹胶囊由酒黄芩、炒栀子、威灵仙、薏苡仁、炒桃仁等药物组成，每粒相当于生药6.4 g，具有健脾化湿、清热通络止痛的功效[6]。团队既往研究证实中药在治疗Gout中发挥重要的作用，不仅能改善Gout患者免疫功能，还能够改善对Gout生活质量、心肺功能。本次研究主要运用数据挖掘技术和关联规则分析综合评价中医健脾单元疗法在治疗Gout中所发挥的作用以及规律，旨在为中医健脾单元疗法提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科2012年6月至2018年12月Gout住院患者病历资料，共274例。单纯中药组指单纯应用中药治疗，共106例(38.69%)；单元疗法组包括内服中药联合院内制剂黄芩清热除痹胶囊，共168例(61.31%)。选取下列代谢指标：同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)。

1.2 诊断标准 参照1977年美国风湿病学会(ACR)的急性痛风性关节炎分类标准[7]及2015年ACR/EULAR提出的痛风分类标准进行诊断[8]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：符合Gout中医及西医诊断标准；住院期间使用中药及中药联合黄芩清热除痹胶囊治疗；治疗前后有Hcy、UA指标。排除标准：不符合上述西医疾病诊断标准的患者；合并有循环系统、呼吸系统、造血系统等严重疾病的患者；孕妇或哺乳期女性的患者；精神病患者或不配合治疗的患者。

1.4 数据提取及关联规则分析 利用SQL Server 管理工具将符合标准患者住院病历的全部数据重新整理。根据随机行走模型建模思路利用ORACLE 10 g 工具将Hcy、UA作为一个评价指标进行随机行走模型评价。

应用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模块分析指标间的关联规则对其进行研究设定最小支持度为10%，最小置信度为60%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行非参数检验，Wilcoxon 秩和检验，系统聚类分析方法统计分析。

1.6 复杂中药网络图 运用中医复杂网络系统(Liquorice软件)[9]观察核心处方用药规律。

2 结果

2.1 患者的一般情况及合并疾病情况 共计274例GOUT 者符合本研究要求，其中单元疗法组106例，男∶女为99∶1；单纯中药组168例，男∶女为9∶1。两组UA和Hcy水平治疗前后组内比较及治疗后组间比较，UA在治疗前后差异有统计学意义，单元疗法组比单纯中药组效果更明显。见表1，2。

表1 两组患者一般情况

表2 两组治疗前后UA和Hcy水平比较

注：Hcy为同型半胱氨酸，UA为尿酸

2.2 内服中药频次及核心处方情况

2.2.1 四性和五味关联分析 运用安徽中医药大学第一附属医院病例采集系统软件调取2012年6月至2018年12月在安徽中医药大学第一附属医院风湿科住院并内服中药的274例痛风患者的所用中药。274个处方中292味草药之间的五性和五味关联是根据四性和五味分类(表3和表4)。基于四性和五味的中医理论，草药为寒性的(110个，65.48%)或温性的(89个，52.98%)是出现频率最多的，而热性草药(出现3次，1.79%)和凉性的(出现18次，10.71%)是使用频率排名前三的草药。

根据五味(表4)，味甘(149种草药，88.69%)或味辛(106种草药，36.3%)或味苦(146种草药，86.9%)为使用最多的、出现频率最高的前三味草药274个处方中292味草药最常见的草药为归肝、肺两经(表5)。归肝、肺经的草药使用最频繁(使用频率=100%)。

表3 药性使用频率

表4 五味使用情况统计

表5 归经使用频率

表6 出现频率最高的20味草药

2.2.2 单个草药的使用情况 运用安徽中医药大学第一附属医院病例采集系统软件调取2012年6月至2018年12月在本院风湿科住院并使用黄芩清热除痹胶囊配合内服中药的168例痛风患者的所用中药。168张处方中共涉及中药292味，取用药频率最高的前20 味药，归纳为4类，分别为健脾化湿类、活血化瘀类、祛风湿类和清热解毒类，见表6。其中主要以健脾化湿类药物居多，以茯苓、薏苡仁、陈皮为代表药物。

2.3 单元疗法与代谢指标的关联规则分析 设定后项为Hcy和UA，前项为中药，设定最小支持度为40%，最小置信度为60%。经Aprior模块分析，Hcy降低与黄芩清热除痹胶囊+蒲公英、黄芩清热除痹胶囊+泽兰、黄芩清热除痹胶囊+泽泻、黄芩清热除痹胶囊+黄柏、黄芩清热除痹胶囊+威灵仙、黄芩清热除痹胶囊+车前草升高呈关联，UA降低与黄芩清热除痹胶囊+山慈菇、黄芩清热除痹胶囊+川牛膝、黄芩清热除痹胶囊+泽泻、黄芩清热除痹胶囊+黄柏、黄芩清热除痹胶囊+车前草、黄芩清热除痹胶囊+桃仁、黄芩清热除痹胶囊+红花、黄芩清热除痹胶囊+丹参升高呈关联。以上关联规则支持度均>40%。见表7，8。

表7 Hcy和中药关联分析

表8 尿酸和中药关联分析

2.4 复杂中药网络图 运用安徽中医药大学第一附属医院病例采集系统软件调取2012年6月至2018年12月在安徽中医药大学第一附属医院风湿科住院并使用单元疗法的274例痛风患者的所用中药。网络中核心药物(通过节点度分布计算)为车前草、薏苡仁、川牛膝、黄柏，对该网络的药物关联频度信息进行数据库存储，其中车前草、薏苡仁，川牛膝、黄柏，薏苡仁、川牛膝，薏苡仁、黄柏，土茯苓、薏苡仁常配对出现。见表9。

表9 中药频次

2.5 代谢指标的随机行走模型评价 单元疗法组UA随机波动最大值508，行走步数226，行走正向增长率0.486 1，比值7.53，随机波动幂律值0.267 9±0.164，综合评价指标记录次数59，而单纯中药组UA随机波动最大值351，行走步数259，行走正向增长率0.013 3，比值2.06，随机波动幂律值1.463 8±1.124，综合评价指标记录次数44。单元疗法组Hcy随机波动最大值5，行走步数141，行走正向增长率0.035 5，比值8.2，随机波动幂律值0.271±0.194，综合评价指标记录次数35，单纯中药组Hcy随机波动最大值62，行走步数210，行走正向增长率0.295 2，比值3.39，随机波动幂律值0.444 5±0.425 6，综合评价指标记录次数63。

对于代谢指标UA，单元疗法组行走正向递增率0.486 1，比值7.53，临床意义在于UA每改善一步，需要行走7.53步；而单纯中药组行走正向递增率0.013 3，比值2.06，临床意义在于UA每改善一步，需要行走2.06步，见表10。对于Hcy，单元疗法组行走正向递增率0.035 5，比值为8.2，Hcy每改善一步，需要行走8.2步；而单纯中药组行走正向递增率0.2952，比值3.39，临床意义在于单元疗法组Hcy每改善一步，需要行走3.39步，见表11。

表10 两组痛风患者UA随机行走模型评价指标

表11 两组痛风患者Hcy随机行走模型评价指标

2.6 聚类分析 使用SPSS 22.0对使用频数较高的药物进行系统聚类法分析，把数据中相似程度较大的数据归为一类，把相似程度小的归为另一类[10]，共可聚为3类。聚1类：桃仁、红花、丹参有活血化瘀之功效；茯苓、陈皮、甘草具有健脾利湿之功效；蒲公英具有清热解毒的功效；聚2类山药、白术、薏苡仁具有健脾利湿的功效，垂盆草、泽兰、山慈菇、黄柏、车前草具有清热解毒、活血化瘀的功效，泽泻、土茯苓、川牛膝具有利水去湿之功效，威灵仙具有祛风除湿之功效；聚3类郁金具有活血化瘀之功效；由此可见，治疗Gout的处方是融合健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、祛风湿于一体，其中健脾利湿药是处方的关键。见聚类分析树状图(图1)。

图1 治疗痛风中药聚类分析树状图

3 讨论

Gout属于中医“痹证”“历节病”等范畴，刘健教授认为脾虚是Gout发病的重要病因病机，《黄帝内经》在论述脾的生理功能中提出脾之运化水湿和脾之运化饮食精微[11]。其具体作用是依靠脾的升清功能所实现的。脾虚气血乏源，不能运化水谷精微，运行滞缓导致瘀血阻络，脾虚失于运化导致水液内停，痰饮内生，最终导致痰瘀互结，郁而化热，痹阻经络，同时痰饮、瘀血等病理产物的产生，且嗜食肥甘厚味，脾胃不能运化饮食代谢异常，亦可加重脾虚。随着人民生活水平的提升，有学者因此提出疾病是吃出来的。在风湿病中，以痛风病患者最为典型，由于进食大量含嘌呤食物不能及时代谢，潴留体内导致体内尿酸过高，尿酸不能及时排泄，最终导致尿酸盐晶体在体内关节等部位沉积，诱发痛风，疾病也大多因进食肥甘厚味之品加重病病的症状。刘健教授因时、因地、因人而提倡风湿病从脾论治，在临床上多获满意效果，并创立中药复方黄芩清热除痹胶囊(皖药制批号:20120105)[12]。团队前期通过研究表明健脾单元疗法不仅能够改善Gout患者的关节局部症状、降低实验室指标，而且能够控制Gout患者的饮食摄入，提高生活质量。

关联规则的目的就是在一个数据集中找出2个或2个以上项与项之间的强关联关系，反映了数据集各元素之间的有趣联系，其中最小支持度、提升度和置信度由操作者设定，如果项集X的支持度大于设定的最小支持度，X则称为频繁项集；若生成的关联规则中所有支持度和置信度都大于最小设定值，则被称为强关联规则。而提升度反映了关联规则两数据集的相关性，提升度>1且越高表明正相关性越高，为有效的强关联规则；提升度<1且越低表明负相关性越高，为无效的强关联；提升度=1，表明两者相互独立，没有相关性。关联规则本文相关性分析示，Hcy降低与黄芩清热除痹胶囊+蒲公英、黄芩清热除痹胶囊+泽兰、黄芩清热除痹胶囊+泽泻、黄芩清热除痹胶囊+黄柏、黄芩清热除痹胶囊+威灵仙、黄芩清热除痹胶囊+车前草升高呈关联，UA降低与黄芩清热除痹胶囊+山慈菇、黄芩清热除痹胶囊+川牛膝、黄芩清热除痹胶囊+泽泻、黄芩清热除痹胶囊+黄柏、黄芩清热除痹胶囊+车前草、黄芩清热除痹胶囊+桃仁、黄芩清热除痹胶囊+红花、黄芩清热除痹胶囊+丹参升高呈关联；其余指标关联规则分析均小于最小支持度与置信度，未出现关联结果。蒲公英清热解毒、利尿通淋、消肿散结。《本草备要》云:“专治痈肿、疔毒。亦为通淋妙品。”现代研究表明,蒲公英有抑菌、抗肿瘤、抗血栓、抗氧化、抗炎、抗过敏、利尿、降血糖血脂、保肝利胆、健胃、促进免疫等药理作用。山慈菇清热解毒、消痈散结,《本草纲目》谓其“主疔肿,攻毒破皮……”。山慈菇抗痛风的作用研究十分热门，其中所含的秋水仙碱对急性痛风性关节炎有治疗作用，可在几个小时内使关节红肿热痛消失[13]。

通过聚类分析可以发现，刘健教授在诊治风湿相关疾病立足新安医学提出化脾论治，突出使用具有健脾利湿的茯苓、陈皮、甘草、山药、白术、薏苡仁等药，深明健脾不在补贵在运。而且在针对痹病病种的分析，久病入络者需加活血化瘀通利络脉；在疾病早期，针对关节红肿热痛者使用垂盆草、泽兰、山慈菇、黄柏、车前草等清热解毒药。

前期挖掘发现中医健脾类药物在治疗Gout方面具有十分重要的作用，能够显著改善Gout的免疫炎性指标[14]。在治疗风湿病中健脾单元疗法为安徽中医药大学第一附属医院的特色疗法，不仅治疗效果明显，价格相对便宜，而且不良反应小，为大多数患者所接受，具有体现中医药的综合治疗独特的优势和潜力。随机行走分析，两组患者UA、Hcy的随机波动幂律值提示患者的代谢指标UA、Hcy的变化和患者接受的干预措施存在长程关联，即患者接受的治疗措施影响着患者代谢指标的变化。单元疗法组在随机波动最大值、行走正向增长率、综合评价指标递增率、综合改善率、综合评价指标记录次数、期望改善值等方面均优于单纯中药组，反映了单元疗法组降低Gout患者UA、Hcy具有确切的作用。

由上可知，本研究利用随机行走模型评价中医健脾单元疗法对Gout患者代谢指标的影响，两组患者综合评价指标和接受的干预措施存在长程关联，单元疗法组患者代谢指标的改善效果优于单纯使用中药内服。