冠状病毒感染孕产妇及其分娩新生儿临床结局的系统综述

2020-04-05王来栓胡晓静钱天阳肖甜甜张崇凡周文浩

中国循证儿科杂志 2020年1期

王来栓胡晓静王瑞钱天阳肖甜甜张崇凡周文浩

2019年12月严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染被WHO认定为突发公共卫生安全事件[1]。目前已知其与急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)有许多相似之处，容易造成人群广泛传播，重症病例容易导致死亡, 均为以呼吸道和接触传播为主的乙类传染病[2-3]。随着新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的蔓延，预防控制孕妇中SARS-CoV-2感染对新生儿的传播成为重要的临床问题[4-7]。截至2月18日，国家产科医疗质量管理和控制中心进行了全国流行病学调查，在6 579家助产医疗机构中疑似COVID-19的孕产妇为252例，确诊COVID-19孕产妇为115例，有部分为进入待产分娩[6]。COVID-19母亲所分娩新生儿的临床特点及转归报道不多[8-16]，新生儿预防和发生SARS-CoV-2感染均缺乏证据，本文系统综述确诊的SARS-CoV-1、MERS-CoV和 SARS-CoV-2感染的产妇及其新生儿的文献，总结3种冠状病毒感染的流行病学和临床特征，期望对治疗和预防新生儿COVID-19病例有所裨益。

1 方法

1.1 文献纳入标准同时符合以下标准：①核酸检测确诊冠状病毒(SARS-CoV-1、MERS-CoV和 SARS-CoV-2)感染的孕产妇，②孕产妇分娩的新生儿(不论冠状病毒检测是否阳性)，③描述了新生儿出生史、生后医学观察及其结局。

1.2 检索策略

1.2.1 检索数据库和检索起止时间英文数据库Pubmed，中文数据库：中国生物医学文献数据库(CBM)和中国知网；检索起止时间：2000年1月1日至2020年3月9日。

1.2.2 英文文献检索词：SARS、severe acute respiratory syndrome、SARS-CoV、SARS Virus、MERS、middle east respiratory syndrome、MERS-CoV、coronavirus infections、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2、Wuhan coronavirus、Wuhan seafood market pneumonia virus、COVID-19、COVID-19 virus、coronavirus disease 2019 virus、SARS-CoV-2、SARS2、2019-nCoV、2019 novel coronavirus、2019 novel coronavirus infection、coronavirus disease 2019、2019-nCoV disease、2019 novel coronavirus disease、2019-nCoV infection、neona*、newborn*、infant、newborn、neonatal nursing；检索式：#1 [(SARS) OR (“severe acute respiratory syndrome”)] OR (SARS-CoV)；#2 ("SARS Virus"[Mesh]) OR "Severe Acute Respiratory Syndrome"[Mesh]；#3 [(MERS) OR (“Middle East Respiratory Syndrome”)] OR (MERS-CoV)；#4 ("Coronavirus Infections"[Mesh]) OR "Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus"[Mesh]；#5 ("COVID-19" [Supplementary Concept]) OR "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept]；#6 (Wuhan coronavirus) OR (Wuhan seafood market pneumonia virus)) OR (COVID19 virus)) OR (COVID-19 virus)) OR (coronavirus disease 2019 virus)) OR (SARS-CoV-2)) OR (SARS2)) OR (2019-nCoV)) OR (2019 novel coronavirus)； #7 [(2019 novel coronavirus infection) OR (COVID19)] OR (COVID-19) OR (coronavirus disease 2019) OR (coronavirus disease-19) OR (2019-nCoV disease) OR (2019 novel coronavirus disease) OR (2019-nCoV infection)；#8 (neona*) OR (newborn*)；#9 ("Infant, Newborn"[Mesh]) OR "Infant, Newborn, Diseases"[Mesh] OR "Neonatal Nursing"[Mesh]；#10 #1 OR #2；#11 #3 OR #4； #12 #5 OR #6 OR #7；#13 #8 OR #9；#14 #10 OR #11 OR #12；#15 #13 AND #14；#16 #15 Filters: Newborn：birth-1month

1.2.3 中文文献检索词：MERS、MERS病毒、中东呼吸综合征、SARS病毒、严重急性呼吸综合征、冠状病毒感染、2019冠状病毒、新型冠状病毒、新冠肺炎、2019-nCoV、SARS-CoV-2、COVID-19、严重急性呼吸综合征冠状病毒2、婴儿, 新生、新生儿护理、新生儿；检索式(以CBM为例)：1 ("SARS病毒"[不加权:扩展]) OR "严重急性呼吸综合征"[不加权:扩展]；2 "MERS" OR "MERS病毒" OR "中东呼吸综合征"；3 "冠状病毒感染"[不加权:扩展]；4 "2019冠状病毒"OR "新型冠状病毒" OR "新冠肺炎" OR "2019-nCoV" OR "SARS-CoV-2" OR "COVID-19" OR "严重急性呼吸综合征冠状病毒2"；5 (#4) OR (#3) OR (#2) OR (#1)；6 ("婴儿, 新生"[不加权:扩展]) OR "新生儿护理"[不加权:扩展]；7 "新生儿"；8 (#7) OR (#6)；9 (#8) AND (#5)

1.2.4 补充检索 ①在WHO COVID-19文献数据库中进行补充检索，检索词为infant、neonate、newborn、neonatal、baby；检索式为infant OR neonate OR newborn OR neonatal OR baby；② 在纳入文献后的参考文献搜索与本系统评价相关文献。

1.3 文献筛选原则排除无摘要的论文，通过阅读摘要，去除会议论文、述评、讲座、专家笔谈、传统综述(不包括系统评价和Meta分析)、以动物或细胞为研究对象的文献；再次筛选：排除无法下载全文的文献，通过阅读全文，排除有关诊断试剂、分子诊断的文献，排除无法单独提取新生儿数据的文献。

1.4 资料提取研究类型，研究时间，地区，纳入标准，样本量，孕产妇和新生儿流行病学史，分娩方式(顺产/剖宫产)，剖宫产指征，胎儿性别(男/女)，胎龄，出生体重，临床诊断，病毒核酸检测，血清/母乳病毒抗体，影像学，氧疗，抗病毒治疗，抗生素使用，激素使用，母乳喂养，孕产妇和新生儿结局。由钱天阳提取，王来栓审核。

1.5 文献偏倚风险评估鉴于3种冠状病毒感染的流行病学和临床特征的研究可能为干预性研究，也可能为观察性研究，根据不同的研究类型选择不同的文献偏倚风险评价工具，由王来栓和钱天阳分别评价，遇有分歧与张崇凡协商解决。

2 结果

2.1 文献检索情况图1显示，在Pubmed数据库、中文数据库共检索到305篇与新生儿相关的冠状病毒感染的文献，在WHO COVID-19数据库补充检索到36篇文献，去重8篇，阅读摘要和全文排除319篇，共有14篇文献进入系统评价。其中SARS 3篇(其中2篇内容有重复)，MERS 2篇，COVID-19 9篇，病例报告11篇，病例系列报告3篇，英文文献9篇，中文文献5篇。

图1新生儿相关的冠状病毒感染的文献筛选流程

2.2 文献偏倚风险评价以病例系列研究质量评价(IHE)工具[17]对3篇病例系列报告[12,13,19]行偏倚风险评估，IHE共分为8个领域20个条目，满足>70%条目为可接受的偏倚风险。表1显示，文献[12]、[13]和[19]满足条目分别为45%、60%和65%，偏倚风险评价均为不可接受。

表1 3篇病例系列报告偏倚风险评估

注 +：是；±：部分报告/不清楚，-：否

2.3 冠状病毒感染孕产妇及其新生儿流行病学特征表2显示，13例SARS感染者均为中国香港人(其中1例从香港回到美国后发病)，均发生在2003年SARS爆发期间，来自中国香港5家公立医院和1家美国医院，均通过临床表现和实验室核酸检测确认[18-20]。2例MERS-CoV感染孕产妇患者，1例韩国病例，是中东以外第1例也是唯一 1例MERS-CoV感染病例，为37+5周的妊娠晚期患者；1例为沙特某医院重症科的护士，因护理MERS患者获得院内感染，于孕32周早产[21-22]。确诊SARS-CoV-2感染孕产妇27例，均来自于中国，其中武汉24例，无死亡病例，分娩活产新生儿28例 (双胞胎1例)。[8-16]。

2.4 冠状病毒感染孕产妇、新生儿临床特征

2.4.1 SARS-CoV-1感染 SARS-CoV-1感染孕产妇13例，死亡3例 (23%)，存活10例中4例在孕早期发生自然流产 (40%)，其余6例分娩活产新生儿6例 (早产4例，足月2例)，均未发生SARS-CoV-1感染[18-20]。

2.4.2 MERS-CoV感染确诊MERS-CoV感染孕产妇2例，均存活，共分娩活产新生儿2例(早产、足月各1例)，均未证实发生MERS-CoV感染[21-22]。

2.4.3 SARS-CoV-2感染确诊SARS-CoV-2感染孕产妇分娩的活产新生儿28例中，3例生后SARS-CoV-2核酸检测阳性，生后母婴或与家人均有密切接触，无证据显示胎盘垂直传播，均未母乳喂养，2例为轻症病例，1例为重症病例，均治愈出院[8-16]。

表2 确诊冠状病毒感染孕产妇的临床和流行病学特征

例1[8]：患儿男，17日龄，G1P1，胎龄39周，人工喂养。因“打喷嚏，伴间断吐奶1周”入住新生儿隔离病房。入院前3 d其父母SARS-CoV-2核酸检测阳性，确诊为COVID-19，予隔离治疗。入院前1周患儿出现打喷嚏，伴有吐奶，无发热、咳嗽及喘息等表现，未诊治，症状不缓解。入院体格检查：足月儿貌，体重4 070 g，身长45 cm，体温36.2 ℃，呼吸45·min-1，脉搏145·min-1，血压70/46 mmHg。神志清楚，反应一般，呼吸稍促，无口唇发绀及三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，未闻及杂音，腹部外形正常，肠鸣音正常，活动自如，肌张力正常，双侧膝腱反射对称引出，常见呼吸道病原咽拭子检测均阴性。入院第3和4 d咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性，第4和5 d肛拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性。入院和住院期间实验室检查指标均在正常范围内，入院时胸部CT提示肺门影无增大，两肺纹理增强，分布均匀，双肺野内可见散在小条状模糊影，入院第6 d床旁胸部X线片提示比入院当天CT病灶有吸收好转。隔离病房予温箱保暖隔离，专职医护人员按三级防护照护，医疗护理操作时严格手卫生和感染防护，定期开窗通风，患儿排泄物和分泌物放入感染专用垃圾袋并用消毒剂喷洒袋内外表面后入感染专用垃圾桶。对症支持治疗。入院7 d无呕吐、发热、咳嗽及呼吸困难表现，精神食欲好，无异常体征。

例2[11]：患儿男，19日龄，胎龄38+6周，人工喂养，因“呕吐伴拒乳2 d，发热1 d”入院。母亲于出后第1 d出现阵发性咳嗽及发热，干咳等症状，患儿生后持续接触母亲。患儿父母于生后13 d均SARS-CoV-2核酸检测阳性，确诊为COVID-19。入院体格检查：体重3 530 g，体温36.7℃，呼吸45·min-1，心率140·min-1；足月儿貌，神志清楚，反应可；自主呼吸规则，无吸气三凹征，经皮血氧饱和度93%；双肺呼吸音粗，无啰音，心音有力，未闻及杂音；腹部平软，肠鸣音正常。生后23 d咽拭子及肛拭子SARS-CoV-2 核酸检测为阳性。予干扰素(入院1～11 d)喷鼻、补液等对症治疗。入院时胸部X线片检查提示两肺纹理增粗，肺野内带见斑片状模糊影，后复查好转，实验室检查除一过性血小板下降其余均正常。生后25 d咽拭子SARS-CoV-2 核酸检测阴性，生后27 d和出院后1 周复查咽拭子和肛拭子SARS-CoV-2 核酸检测均阴性。

例3[9]：患儿男，22日龄，因“间断发热17 d” 入院。患儿父母(孕37+3周)2020年1月22日从武汉回河南省外公家待产，母亲、父亲、外公、外婆相继出现发热等症状，1月31日母亲剖宫产分娩，父母和新生儿住同一间母婴病房，2月1日母SARS-CoV-2核酸检测阳性确诊为COVID-19，父亲、外公和外婆相继确诊COVID-19。2月5日患儿发热，次日确诊SARS-CoV-2核酸检测阳性确诊为COVID-19，胸部X线片可见弥漫性多发实变影，当地医院隔离治疗17 d仍需鼻氧管吸氧，体温37.5℃，医护人员在三级防护下120负压转运车4.5 h转运至上级医院。予暖箱保暖，人工喂养，鼻氧管吸氧，FiO240%，流量1 L·min-1，干扰素α-1b喷口鼻腔。床旁心脏彩超示房间隔缺损(6.9 mm)，血NT-proBNP 1 950 pg·mL-1，有心功能不全的表现，予限制液体入量。2月28日患儿咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性，3月1日患儿咽拭子及粪便SARS-CoV-2核酸检测均为阴性，胸部CT见右肺下叶片影明显吸收，3月6日患儿出院。

3 讨论

虽然COVID-19和SARS一样已被列入我国的乙类传染病并按甲类传染病管理，且作为新发病毒感染，普遍认为任何人群均易感，但对确切的传染源、传播途径和最易感人群目前仍然没有定论[3]。孕产妇和新生儿作为特殊人群感染及结局一直是关注的重点[6]。

由于SARS、MERS和COVID-19 均为冠状病毒感染，本文似图从文献报道的SARS和MERS孕产妇及其新生儿的结局来对COVID-19孕产妇及其新生儿的结局有可借鉴，结果显示，SARS有2篇文献，1篇为12例的病例系列报告，1篇为1例病例报告，MERS为2篇1例病例报告，尽管报道的SARS-CoV-1和MERS-CoV感染孕产妇及其新生儿结局的病例不多，但仍然对COVID-19孕产妇及其新生儿的结局提供一定的借

鉴。①冠状病毒感染的孕产妇的结局不良(SARS孕产妇病死率23%)，②冠状病毒感染的孕产妇的新生儿结局也非常不好(SARS孕产妇死亡3例，早期流产4例、早产4例)，③MERS-CoV感染病例为1名孕晚期的护士，做好一线从业人员的三级防护，最大限度保护医护人员，从而避免院内获得性感染发生[23]。

目前的SARS-CoV-2感染孕产妇及其新生儿病例均来自于中国，主要来自于武汉。鉴于检索设定为新生儿人群，因此主要为孕晚期SARS-CoV-2暴露感染，27例确诊SARS-CoV-2感染孕产妇无死亡病例，孕产妇结局是好的。分娩活产新生儿28例 (双胞胎1例)，其中3例新生儿在生后7、20和23日龄SARS-CoV-2核酸检测阳性确诊COVID-19，2例为轻症病例，1例为重症病例，有心功能不全的表现，与先天性房间隔缺损(6 mm)有关，予限制液体入量后心功能好转。COVID-19新生儿的出院结局是好的。

SARS、MERS和COVID-19 新生病例均为生后有明确的流行病学史，无证据显示胎盘垂直传播；也没有冠状病毒感染母亲行母乳喂养。对于确诊COVID-19新生儿病例，咽拭子和肛拭子均阴性作为出院标准。

需要指出的是：①对SARS-CoV-2感染孕产妇及其新生儿检测标本可以更多样，如：孕产妇胎盘、阴道分泌物、羊水、脐血、乳汁、新生儿咽拭子、新生儿血、新生儿肛门拭子和胎便等，并尽可能优化现有的检测手段，有利于判断是否存在宫内母胎垂直传播和母乳喂养风险。②非常值得关注孕早期和孕中期SARS-CoV-2感染孕产妇及其新生儿的结局，以获得更全面的不良妊娠结局的认识。③SARS-CoV-2感染孕产妇及其新生儿还只是出院时结局，远期结局和影响有待随访观察。