高通量血液透析联合海昆肾喜对糖尿病肾病患者氧化应激及微炎症状态的影响

赵艳红 李红梅 孙阳

[摘要] 目的 探討高通量血液透析（HFHD）联合海昆肾喜胶囊对糖尿病肾病患者氧化应激及微炎症状态的影响。方法 选取2016年6月～2019年5月于云南省玉溪市人民医院进行血液透析治疗超过6个月糖尿病肾病患者80例，按随机数字表法分为对照组与联合组，每组40例。对照组仅给予HFHD治疗，联合组给予HFHD联合海昆肾喜胶囊治疗。比较两组患者治疗前后肾功能指标[血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）和24 h尿蛋白定量（UAER）]，相关炎性指标[血清白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]和氧化应激水平[丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及超氧化物歧化酶（SOD）]的差异。比较两组患者治疗后临床有效率，并分析不良反应发生率。 结果 与治疗前比较，两组患者治疗后BUN、Scr和UAER显著降低，Ccr显著升高，血清IL-6、hs-CRP、TNF-α和MDA水平均显著降低，GSH-Px和SOD水平均显著升高（P < 0.05）。联合组Ccr、GSH-Px和SOD指标均显著高于对照组，BUN、Scr、UAER、IL-6、hs-CRP、TNF-α和MDA水平均显著低于对照组（P < 0.05）。联合组临床有效率显著高于对照组（P < 0.05）。两组患者均无明显不良反应发生。结论 HFHD与海昆肾喜胶囊联合治疗可明显改善糖尿病肾病患者的肾功能，缓解炎性状态，降低氧化应激水平，效果比单一HFHD治疗更佳，推荐临床使用。

[关键词] 高通量血液透析;海昆肾喜胶囊;糖尿病肾病;氧化应激;微炎症状态

[中图分类号] R692.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0098-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of high-flux hemodialysis （HFHD） combined with Haikun Shenxi Capsules on oxidative stress and microinflammation in patients with diabetic nephropathy. Methods A total of 80 patients with diabetic nephropathy who underwent hemodialysis for more than 6 months from June 2016 to May 2019 in People′s Hospital of Yuxi City were enrolled. The patients were divided into the control group and the combination group by random number table method， with 40 cases in each group. The control group was only treated with HFHD， while the combination group was treated with HFHD combined with Haikun Shenxi Capsules. The difference of renal function index [blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， creatinine clearance （Ccr） and 24 h urine protein quantitation （UAER）]， related inflammatory index [Serum levels of interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） and oxidative stress level [malondialdehyde （MDA）， glycopeptide peroxidase （GSH-Px） and superoxide dismutase （SOD）] between the two groups were compared before and after treatment. The clinical effect of the two groups was compared after treatment， and the incidence of adverse reactions was analyzed. Results Compared with before treatment， BUN， Scr， and UAER in the two groups after treatment were significantly decreased， Ccr was significantly increased， and serum IL-6， hs-CRP， TNF-α， and MDA levels were significantly decreased， GSH-Px and SOD levels were significantly increased （P < 0.05）. The Ccr， GSH-Px and SOD indexes of the combination group were significantly higher than those of the control group， while the BUN， Scr， UAER， IL-6， hs-CRP， TNF-α and MDA levels were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The clinical effective rate in the combination group was significantly better than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant adverse reaction in both groups. Conclusion The combination of HFHD and Haikun Shenxi Capsules can significantly improve the renal function， relieve inflammatory state and reduce oxidative stress in patients with diabetic nephropathy. The curative effect is better than single HFHD treatment， it is worth to recommended for clinical application.

[Key words] High-flux hemodialysis; Haikun Shenxi Capsules; Diabetic nephropathy; Oxidative stress; Microinflammation

糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的合并症之一，在我国的发病率呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。糖尿病肾病患者在终末期肾衰竭时多采用维持性血液透析（MHD）的治疗方式，然而由于在透析过程中易产生微炎症状态和氧化应激等并发症，导致患者的生存率普遍较低[1]。近年来，由于高通量血液透析（HFHD）可显著改善患者的氧化应激状态，降低心血管并发症的发生而被临床推荐使用[2]。海昆肾喜胶囊主要有效成分为褐藻多糖硫酸酯，可通过增加肾脏血流量以促进肾小球滤过膜的通透性恢复，进一步促进肾组织中平衡代谢功能的正常运行，此外还具有降低血脂、抗氧化和调节机体免疫机制等功能，目前作为慢性肾衰竭的治疗药物在临床广泛使用[3]。本研究比较单独施用HFHD治疗及与海昆肾喜胶囊联合使用后对经MHD治疗的糖尿病肾病患者的炎症状态和氧化应激水平作用，旨在为糖尿病肾病患者临床治疗提供更多方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年6月～2019年5月于云南省玉溪市人民医院接受治疗的80例糖尿病肾病终末期患者为研究对象，所有患者均符合《中国肾脏病学》[4]的诊断标准。本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①已接受血液透析治疗超过6个月;②透析时血流畅通（血流量250～350 mL/min，血流速≥200 mL/min），超濾可以达到或者接近于体重;③每次血液净化治疗时间为4 h;④治疗依从性高，且均自愿签署知情同意书。排除标准：①非糖尿病肾病性肾损害;②入组前3个月内有严重感染、心力衰竭、恶性肿瘤等疾病史;③入组前1个月内有铁剂、维生素C、维生素E等药物治疗;④合并肝功能异常、恶性肿瘤或精神疾病;⑤对本研究用药过敏;⑥治疗前3个月内接受过输血治疗。采用随机数字表法将患者分为对照组和联合组，各40例。其中，对照组男25例，女15例;年龄35～70岁，平均（55.24±10.18）岁;透析病程6～30个月，平均（21.34±8.92）个月。联合组男21例，女19例;年龄35～70岁，平均（56.82±11.34）岁;透析病程6～30个月，平均（20.46±9.49）个月。两组患者性别、年龄和病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者入院后均进行相应的常规对症治疗，包括口服降糖药，严格控制饮食，并进行适当运动。在常规干预基础上，均进行维持性血液透析，透析血流量为200～300 mL/min，透析液流量为500 mL/min，透析频率为4 h/次，每周3次。对照组在此基础上应用HFHD治疗，使用高通量透析器（费森尤斯4008S型），透析液流量为500 mL/min，血流量200～300 mL/min，4 h/次，每周透析3次。联合组在对照组基础上应用海昆肾喜胶囊（吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，生产批号：16071108， 0.22 g/粒）口服治疗，3次/d，每次2粒。两组患者均持续治疗1个月。

1.3 观察指标

①在治疗前后测定两组患者肾功能指标，使用全自动生化仪（日立7600）测定外周血清中肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）和24 h尿蛋白定量（UAER）水平。②在治疗前后，取两组患者的晨起空腹静脉血，处理后将血清放置于-80℃冰箱中待测。两组患者血清中超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平采用免疫透射比浊法检测;丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥酸反应（TBA）法检测;肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）水平采用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法检测。③记录两组患者治疗后不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

根据《中药新药临床研究指导原则》[5]制订，显效：Scr和UAER降低>50%;有效：Scr和UAER降低20%～50%或其中某个指标降低>50%;无效：Scr或UAER变化达不到有效标准。总有效=显效+有效。

1.5 统计学方法

利用SPSS 21.0统计学软件对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肾功能指标比较

治疗前两组患者BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组患者治疗后BUN、Scr、UAER均降低，Ccr均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。联合组BUN、Scr、UAER低于对照组，Ccr高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者临床效果比较

联合组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清中各氧化应激指标水平比较

两组患者治疗前血清MDA、GSH-Px和SOD水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后血清MDA水平均显著降低，GSH-Px和SOD水平均显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。与对照组比较，联合组MDA水平显著降低，GSH-Px和SOD水平显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清炎症指标水平比较

两组患者治疗前血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后血清中IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。与对照组比较，联合组上述指标均显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者治疗期及治疗后均无明显不良反应发生。

3 讨论

糖尿病肾病的发病机制复杂，涉及一系列病理生理过程。已有研究证据显示[6]，患者血糖水平的持续过高能够导致体内产生较多的自由基，抗氧化酶活性降低，进而损伤肾小球。此外，体内血糖的升高使肾小管长期受到刺激，加重肾脏损伤程度，降低机体免疫力。目前糖尿病肾病的主要治疗手段为MHD，研究显示[7]，长期进行MHD治疗的患者普遍存在营养不良状态，伴随着体内微炎症状态和明显的氧化应激反应。上述不良反应的发生主要是由于透析膜的生物相容性较差，且无法彻底清除中、大分子物质和炎症介质，易加重患者营养不良状况。另一方面，患者自身机体代谢处于紊乱状态，抗氧化物质在透析液中丢失，导致机体氧化应激反应加剧，在病理状态下，氧化应激会导致细胞膜表面和血中的脂质过氧化，从而损伤核酸和蛋白质[8]，与微炎症状态活化的炎症细胞因子相互作用，最终引起恶性循环。MDA是脂质过氧化的终产物，其体内含量增加反映脂质过氧化增强[9];SOD可催化超氧阴离子自由基的歧化反应，清除体内氧化反应产生的超氧阴离子自由基，从而发挥抗氧化作用[10];GSH-Px是一种过氧化物分解酶，能催化体内有毒的过氧化物转化为无毒的羟基化合物，从而保护细胞膜的结构和功能[11]。當机体GSH-Px、SOD水平降低时表明机体的抗氧化能力降低[12]。IL-6和TNF-α是机体内主要的促炎性细胞因子，在机体处于炎症状态时，二者在体内的分泌增加，并能够激活其他炎症介质[13];当机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时，hs-CRP由肝细胞合成并分泌，对炎性反应的敏感性较高，当hs-CRP水平持续升高时，提示机体已处于炎性状态[14]。研究显示[15]，长期透析的糖尿病肾病患者血清中3种炎症指标和MDA水平均显著升高，SOD和GSH-Px水平显著降低，提示患者机体已处于微炎症和氧化应激状态。

近年来，HFHD技术越来越多地被研究者用于血液净化，透析膜由高分子聚合物组成，具有较高的生物相容性，能够较为高效地清除中、大分子物质，减少这些物质的毒素作用，从而有效改善患者的氧化应激和微炎症状态，降低患者的病死率[16-19]。海昆肾喜胶囊的主要成分为褐藻多糖硫酸酯，主要来自于海带等天然食物[20]。研究显示[21]，褐藻多糖硫酸酯对羟自由基和超氧阴离子具有明显的清除能力，并且能够治疗草酸盐所致的大鼠肾损伤，机制可能是抵抗过氧化损伤。此外，海昆肾喜胶囊对慢性肾衰竭大鼠的肾组织纤维化与炎症状态具有明显的改善，进一步发挥促进肾功能恢复的作用[22]。目前已有临床研究显示[23-24]，海昆肾喜胶囊可用于多种肾脏疾病的治疗，并能够缓解患者的氧化应激和炎症状态，调节脂质代谢紊乱等，与HFHD联合使用具有相辅相成的作用。

本研究结果显示，HFHD单独应用和与海昆肾喜胶囊联合治疗均能改善患者的肾功能，增加患者血清中的SOD和GSH-Px水平，降低血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和MDA水平，并且联合组的治疗效果更佳。两种治疗方案均无明显不良反应发生。本研究结果提示HFHD联合海昆肾喜胶囊治疗可以更为有效地缓解糖尿病肾病长期透析患者的氧化应激和微炎症状态，是提高患者生存质量的有效方案。

[参考文献]

[1]  吕娟，张蕊，曹兰秀，等.养生益肾汤联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病临床研究[J].国际中医中药杂志，2018， 40（11）：1033-1036.

[2]  杨坷.高通量血液透析联合茶多酚对糖尿病肾病维持性血液透析患者氧化应激及营养状况的影响[J].中国临床新医学，2018，11（4）：359-362.

[3]  石东英.海昆肾喜胶囊对慢性肾功能衰竭患者的疗效及抗氧化机制研究[J].临床和实验医学杂志，2015，14（4）：307-310.

[4]  黎磊石.中国肾脏病学[M].北京：人民军医出版社，2008：640-645.

[5]  郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：21-22.

[6]  Shima A，Miyamoto M，Kubota Y，et al. Beraprost Sodium Protects Against Diabetic Nephropathy in Patients with Arteriosclerosis Obliterans：A Prospective，Randomized，Open-label Study [J]. J Nippon Med Sch，2015，82（2）：84-91.

[7]  何婉霞，朱冠男.高通量血液透析联合丹参多酚酸盐注射液对糖尿病肾病患者氧化应激及微炎症状态的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（11）：1207-1210.

[8]  傅奕，杨阳，丁海波，等.利舒康胶囊对维持性血液透析患者氧化应激的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2019， 20（1）：67-68.

[9]  张宏，李新伦，伦立德.不同血液净化模式对维持性血液透析患者蛋白结合类毒素的清除效果[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2016，25（5）：425-430.

[10]  姚佳玉，梁伟灿，谭翠莲，等.肾衰宁联合厄贝沙坦对慢性肾脏病2～3期患者氧化应激和微炎症状态的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（34）：3796-3800.

[11]  容芝兰，李妍媛，熊灏.甲亢大鼠肝脏组织中HO-1、Fn及肾脏组织中的抗氧化酶活性的变化分析[J].基因组学与应用生物学，2018，37（12）：426-431.

[12]  明建华，叶金云，张易祥，等.姜黄素对草鱼生长性能、抗氧化应激能力及核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路相关基因表达的影响[J].动物营养学报，2019，31（2）：809-823.

[13]  尚瑜，谭峰.终末期肾病不同透析方式患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平及与营养指标的关系[J].中国临床研究，2018，31（6）：749-752.

[14]  高雷，龙俊宏，薛阳利，等.灯盏花素注射液联合前列腺素E1对2型糖尿病肾病患者血脂及血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平的影响[J].现代生物医学进展，2018， 18（18）：86-89.

[15]  扈晓霞，韩世飞.胰激肽原酶肠溶片对高血压合并2型糖尿病肾病患者血清炎性和氧化应激因子的影响[J].中华高血压杂志，2018，26（12）：82-85.

[16]  韦永光，蓝月，林森钛，等.高通量血液透析在尿毒症患者治疗中的应用及对生存质量影响分析[J].中外医学研究，2018，16（35）：37-39.

[17]  钟耀翠.慢性肾衰竭尿毒症应用高通量血液透析与血液透析滤过进行治疗的效果比较[J].中国医学创新，2018， 15（7）：8-12.

[18]  莫龙，冯凌，覃学.高通量血液透析对糖尿病肾病患者生存率的影响研究[J].解放军预防医学杂志，2019，37（1）：27-29.

[19]  谢树锋，凌志雄，赖志君，等.高通量透析和常规低通量血液透析对尿毒症血液透析患者CRP和BNP的影响对比[J].中国医药科学，2019，9（9）：201-203.

[20]  李飞，徐晴晴，赵晓燕.黄葵胶囊联合海昆肾喜治疗慢性肾病的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（4）：316-319.

[21]  马志俊，金立民，王先荣.海昆肾喜胶囊对慢性肾衰竭大鼠肾功能的保护作用[J].西部医学，2019，31（2）：198-202.

[22]  石东英.海昆肾喜胶囊对慢性肾功能衰竭患者的疗效及抗氧化机制研究[J].临床和实验医学杂志，2015，14（4）：307-310.

[23]  李春苗.中西医结合海昆肾喜胶囊治疗肾病综合征疗效观察[J].内蒙古中医药，2017，36（17）：25-26.

[24]  万静芳，卢晓梅，唐雪蓮，等.海昆肾喜胶囊治疗Ⅲ-Ⅳ期糖尿病肾病临床研究[J].中医学报，2018，33（1）：50-53.

（收稿日期：2019-09-17  本文编辑：王晓晔）