乙醛脱氢酶2在阿尔茨海默病中的研究进展

刘海涛 葛伟

[摘要] 阿尔茨海默病（AD）是老龄化社会面临的一种慢性进行性神经变性病，氧化应激损伤及有毒醛类物质蓄积在AD发病过程中起到重要作用。线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）是一种醛类氧化还原酶，其活性与基因型相关，ALDH2无功能突变携带者患AD的风险更高。基础研究提示ALDH2可减少氧化应激产生的4-羟基壬烯醛等醛类物质在重要脏器尤其是脑组织的沉积，从而减轻神经细胞的氧化应激损伤。本文拟综述ALDH2在AD中的作用研究，为疾病预防和控制提供新的思路。

[关键词] 乙醛脱氢酶2;阿尔茨海默病;氧化应激;4-羟基壬烯醛

[中图分类号] R742          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0036-04

[Abstract] Alzheimer′s disease （AD） is a chronic， progressive neurodegenerative disease， and oxidative stress injury and toxic aldehydes deposition play an important role in AD pathology. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 （ALDH2） is an aldehyde oxidation-reduction enzyme. ALDH2 activity is determined by its genotype. Carriers of ALDH2 mutation have a higher risk of suffering AD. Basic studies suggest that ALDH2 can reduce the deposition of 4-HNE produced by oxidative stress in important organs， especially brain tissues， thereby reducing the oxidative stress injury of neuronal cells. This article will review the research progress of ALDH2 in AD， and provide novel insights for disease prevention and control.

[Key words] Aldehyde dehydrogenase 2; Alzheimer′s disease; Oxidative stress; 4-HNE

线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）是一种氧化还原酶类，在体内分布广泛。醛类物质蓄积会引起机体氧化应激反应，破坏线粒体功能，从而影响细胞能量代谢和生长发育。ALDH2在醛类物质代谢和氧化应激方面具有重要作用，其功能状态与多种病理生理过程有关。阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，确切的病因及病理机制尚不清楚。近年来的研究表明，AD的发病与ALDH2相关的氧化应激、活性醛类物质蓄积等因素有关[1]，动物试验表明，运用ALDH2特异性激动剂Alda-1能改善AD模型鼠的认知功能[2]。

1 AD

AD是一种以神经退行性变和认知功能受损为特征的进行性疾病，受多种遗传和环境因素影响且与年龄相关。据Lancet统计，从1990～2016年，全球AD及其他痴呆患病人数从2002万人增加到4384万人，因痴呆导致的死亡人数增长了148%，已成为第5位的致死疾病[3]。中国目前患病人数已超过1000萬人，应对AD及其他痴呆疾病挑战巨大。

AD的器质性表现为大脑萎缩，三种病理特点为突触丢失、细胞外老年斑（SP）、细胞内神经纤维缠结（NFTs）。AD有两种类型，一种为散发性（SAD），也叫迟发型（LOAD），多在老年发病;另一种为家族性（FAD），也叫早发型（EOAD）[4]。SAD占所有AD的99%，但其病因尚不明确，有研究提示氧化应激、醛类物质等与SAD的发展相关[5]。此外，目前没有一个用于AD的药理策略能减缓或停止导致AD的神经症状。

2 线粒体ALDH2

ALDH是一种氧化还原酶类，存在于线粒体中的ALDH2广泛分布于人体的肝脏、肾脏、心脏、肺、脑等组织中。ALDH2是一种由位于线粒体基质染色体12q24编码的四联体蛋白，该基因存在高度遗传多态性，为常染色体显性遗传[6]。现已发现ALDH2基因在12号外显子504位点存在一个点突变，即碱基置换G→A，因此ALDH2存在ALDH2*1和ALDH2*2两种等位基因。野生型单体ALDH2*1活性正常，杂合子ALDH2*1*2活性只有正常的6%，单体ALDH2*2几乎无活性。ALDH2缺乏是最普遍的酶相关疾病，影响世界上8%的人口，主要是亚洲人种，ALDH2缺乏是东亚人种最常见的基因变异[7]。

人体内的醛类物质不仅来源于内部神经递质、氨基酸、脂质代谢等代谢过程中的产物，也来自环境暴露等。这些醛类物质主要通过4-羟基壬烯醛（4-HNE）在组织细胞的蓄积破坏线粒体平衡、增强氧化应激反应（ROS）等对组织造成损伤。ALDH2可特异性针对4-HNE氧化解毒，并能减轻氧化应激对组织细胞造成的损伤，在疾病的病因和治疗方面的研究备受关注。

3 ALDH2在AD病理机制和疾病治疗中的研究进展

ALDH2作为一种氧化还原酶类，被证实在多种疾病，如心脑血管疾病、缺血缺氧性疾病中发挥着积极的保护作用，尤其是针对氧化应激和缺血再灌注损伤[8]。近年来，ALDH2在神经系统疾病中的作用引起人们的关注，现有研究表明，ALDH2与AD、帕金森病等神经变性疾病存在相关性[9]。

脑作为人体的支配中枢，能量需求和消耗较高，富含产能细胞器——线粒体。而线粒体的结构和功能异常是AD的重要病理机制之一，携带APP突变的小鼠早期就会出现线粒体功能障碍，进而出现氧化应激反应，后者与AD标志物老年斑及NFTs产生相关[10]。ALDH2高表达于额颞叶皮质、海马神经元细胞中，ALDH2*2突变会增强氧化应激反应，脂质过氧化产物4-HNE显著增加[11]，导致AD早期就存在4-HNE蛋白复合物的蓄积[12]。4-HNE能诱发神经元死亡和突触功能障碍，抑制神经轴突的生长。与正常人比较，AD患者脑脊液中4-HNE明显升高，引起氧化应激反应，诱导炎症及细胞凋亡[13]。在AD早期，4-HNE可能损害神经元之间的突触联系。此外，4-HNE能加速Aβ原纤丝和弯曲纤维的形成[14]。4-HNE修饰的Aβ可以抑制蛋白酶体，从而导致促炎反应加速神经退行性变。4-HNE会损害钠/钙泵以及葡萄糖和谷氨酸转运体，使离子和能量紊乱最终导致细胞死亡，ALDH2通过SIRT1/p53通路能减轻上述损害[15]。因此，针对4-HNE的疾病修饰策略，如激活ALDH2，可能有利于AD的治疗。

ALDH2基因突变主要发生在东亚人群中，其多态性与AD发病风险之间的关系研究较多，不同人群中的结论并不一致[16-17]。因此，中国学者进行了一项荟萃分析提示，ALDH2突变在东亚人群中可能会增加AD尤其是SAD的发病风险（OR = 1.94，95%CI=1.03～3.64），性别分析提示ALDH2*2基因型与东亚男性患AD的风险增加有关[18]。

基础研究方面，在转染了ALDH2*2的PC12细胞培养基中添加10 μmol/L 4-HNE后，细胞死亡速度明显加快。当用抗霉素A（线粒体电子传递复合物Ⅲ抑制剂）处理ALDH2缺陷的PC12细胞，4-HNE蛋白复合物的蓄积是以抗霉素A剂量依赖的方式增加[19]。小鼠海马神经元细胞经转染ALDH2后表现出对4-HNE导致的神经突触损伤的抵抗作用，保护神经元免受4-HNE的破坏;过表达ALDH2可降低Caspase3和ROS水平[20]。而过表达ALDH2*2小鼠则呈现进行性，与年龄有关的认知缺陷，在新物识别、Y型迷宫等方面表现差，其脑组织中出现AD相关的病理改变，如4-HNE复合物的增加以及随着年龄不断增长的淀粉样蛋白沉积[21]，此外，在这些小鼠大脑的微血管（CMVs）中也观察到明显的病理改变[22]，提示线粒体ALDH2维持神经元细胞和非神经元细胞的能量/解毒稳态的重要作用。APP/DAL双转基因小鼠同时表达APP与ALDH2*2，双转基因小鼠的寿命及Y迷宫表现等均不如APP或DAL单转基因鼠，进一步证实氧化应激反应加速淀粉样斑块沉积和记忆损害[1]。ALDH2*2鼠的海马区4-HNE、Aβ、P-tau等显著增加，3月龄即出现新物识别和Y迷宫任务受损，6月龄出现Morris水迷宫任务损害[23]。利用FAD转基因模型鼠5XFAD研究发现认知改变与氧化应激相关蛋白和基因表达如iNOS、ALDH2等相关[24]。高同型半胱氨酸（HCY）引起的反应性醛类物质如4-HNE对海马的毒害作用导致学习和记忆受损可以通过上调ALDH2表达得到缓解[25]。在SAMP8模型鼠中基于糖皮质激素通路抑制剂可以改善认知，分子表达提示自噬增加对Tau的清除，同时氧化应激相关标志物ALDH2也下降，提示ALDH2参与神经保护作用的可能分子机制与自噬通路相关[26]。

治疗AD的一个潜在的干预措施是减少Aβ造成的毒性，特别是Aβ（1-40）。在最近的一项研究中，ALDH2激活剂Alda-1能降低Aβ（1-40）的毒性和血管生成障碍。在这项研究中，Alda-1通过增加ALDH2的活性、减少4-HNE和ROS的形成，恢复线粒体功能，挽救了Aβ损伤的内皮细胞的功能[27]。细胞试验研究表明Alda-1能够增强ALDH2對于4-HNE的氧化解毒，减轻氧化应激级联反应，在培养的内皮细胞中阻断Aβ介导的血管形成，从而减少淀粉样斑块的沉积，发挥保护组织细胞的作用[28]。动物试验证实，在AD模型鼠中运用Alda-1治疗后，大脑组织切片发现，治疗组小鼠的额叶皮质组织出现好转趋势。复合型治疗药物NMZ，通过整合Alda-1与cAMP反应结合蛋白，后者被证实在激活后有强化突触和记忆形成的作用，在4种动物试验模型（APP/PS1、3xTg、ApoE4、ALDH2*2）中进行研究，证实NMZ对4种模型动物的记忆和认知改善起到积极作用[29]。

4 小结与展望

ALDH2是一种被广泛关注的氧化还原酶，在心脑保护、氧化应激、缺血再灌注等多种病理生理机制中发挥重要作用。ALDH2在神经系统疾病尤其是以AD为代表的神经变性疾病中的重要作用逐渐被揭示。无活性的ALDH2*2突变在亚洲人群中最常见，而ALDH2*2被证实是AD发病的危险因素之一。作为醛类物质的特异性解毒酶，ALDH2的活性及与其相关的氧化应激反应等在AD的病理机制和过程中发挥重要作用，利用特异性激动剂Alda-1干预ALDH2活性的措施被证实能一定程度上改善AD的症状和病理状态。精准医学强调揭示疾病与基因多态性的关系，进而有针对性地研究治疗靶点，ALDH2作为AD发病的相关基因，其与ApoE等已明确相关的基因多态性之间有无关联，病理生理机制中有无交叉，针对ALDH2在AD病理机制中的上下游通路分子机制如何，尤其是ALDH2是否参与自噬在脑保护中的分子通路还需要更加深入的研究和探讨。

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（收稿日期：2019-09-17  本文編辑：李亚聪）