青年女性反复四肢肌无力并吞咽困难——视神经脊髓炎谱系疾病伴发重症肌无力☆

陈嘉欣黄鑫冯慧宇

1 临床资料

患者，女，27岁，因“反复四肢无力2年，再发并吞咽困难4个月”于2019年7月1日第二次就诊于中山大学附属第一医院神经科。

患者于2017年7月下旬无明显诱因出现右侧颈肩部持续性皮肤瘙痒伴刺痛，随后局部皮肤出现散在疱疹，当时无畏寒、发热等症状，当地医院考虑“带状疱疹”予“伐昔洛韦”抗病毒治疗，疱疹逐渐结痂但瘙痒及刺痛持续存在。8月下旬逐渐出现肢体麻木、无力，初始表现为右上肢麻木及不能上举，症状逐渐发展并累及四肢，表现为双上肢不能上举及双下肢行走费力，伴双上肢及腹部以下皮肤麻木，感觉减退，低头时可诱发背部自上而下的闪电样刺痛。同时患者出现小便费力，大便秘结，遂于2017年9月1日至中山大学附属第一医院神经科第一次住院治疗。

入院体检：体温36.9℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压111 mmHg/67 mmHg。右颈部及右肩可见散在色素沉着斑。余内科查体无特殊。高级神经活动未见异常。视力、视野粗测正常，双眼底视乳头边界清，A:V=2:3，未见出血、渗出。余颅神经检查未见异常。四肢肌张力正常，双上肢远近端肌力4级，双下肢近端肌力4级，远端5级。双上肢及腹部以下肢体痛、触觉减退，右侧较左侧明显，深感觉未见明显异常，Lhermitte’s征阳性。四肢腱反射稍活跃，右侧Babinski’s征阳性。脑膜刺激征阴性。四肢末端皮肤稍干燥，小便费力，大便秘结。

辅助检查：三大常规、基础生化、血脂组合、甲状腺功能组合、出凝血常规、术前筛查等未见明显异常。风湿免疫指标抗核抗体为 20.13 U/mL （正常值为0～12.00 U/mL），抗双链DNA抗体为118.89 IU/mL（正常值为0～12.00 IU/mL），抗核小体抗体 17.74 U/mL （正常值为 0～12.00 U/mL），余未见明显异常。视觉诱发电位示双侧视通路异常（P100波峰潜伏期延长，波幅正常，波形分化或重复性尚可）。胸片、心电图正常。肌电图示上下肢感觉、运动传导速度及波幅正常，F波正常，针刺肌电图未见明显异常。2017年9月4日颈椎MRI平扫+增强示颈椎1-5水平颈髓增粗，内见沿纵轴分布的片状异常信号，自颈2椎体延续至颈5椎体，考虑炎症性病变（图1）。9月4日腰椎穿刺结果：压力148 mmH2O，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）无色透明，白细胞2×106/L（正常值≤10×106/L），糖 3.7 mmol/L（正常值为2.3～3.9 mmol/L），蛋白 463 mg/L（正常值为 120～600 mg/L）。血清及CSF的产前IgG和IgM组合（包括单纯疱疹病毒1型和2型、风疹病毒、巨细胞病毒）未见明显异常。外送CSF及血清检查寡克隆带及视神经脊髓炎相关抗体。

诊疗经过：入院时考虑为“急性脊髓炎（带状疱疹病毒性感染可能）”，于2017年9月2日开始予更昔洛韦抗病毒、甲强龙500 mg(2 d)和留置尿管等对症治疗，但症状仍有进展，于2017年9月4日出现呼吸浅快、费力，动脉血气分析PCO252.0 mmHg，考虑呼吸肌受累，将甲强龙加量至1000 mg(2 d)治疗，后逐渐减量，同时辅以静脉输注免疫球蛋白10 g每天1次(5 d)。9月10日外送的CSF及血清检查结果示CSF AQP4-IgG阳性，1:16，血清AQP4-IgG阳性，1:32，余为阴性。结合病史、查体、辅助检查，患者诊断为 “AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spetrum disorders，NMOSD）”。激素治疗后患者症状逐渐缓解，静脉注射甲强龙逐渐减量至口服甲泼尼龙60 mg并出院，出院时遗留低头触电征，偶尔发作右侧肢体麻木、疼痛。

第一次出院后随访：患者规律门诊复诊并调整激素治疗，症状逐渐好转，2018年4月2日复查颈椎MRI平扫+增强，对比前片，颈髓肿胀及异常信号消失。复查血清AQP4-IgG，结果为阴性，故以甲泼尼龙4 mg每天1次维持治疗。后因症状改善明显，恢复情况可，患者于2019年1月自行停药。

停药2个月后（2019年3月上旬），患者再次出现双上肢无力，持筷、刷牙及上举困难，并发展至双下肢，上3层楼梯需休息，休息后症状可稍缓解。2019年5月初患者出现咀嚼费力、吞咽困难、饮水偶有呛咳，伴言语吐字欠清晰，双眼闭合弱，无肢体麻木、疼痛，无大小便排出障碍等。患者自己疑为NMOSD复发，自服甲泼尼龙40 mg每天1次，上述症状较前稍好转但仍持续存在，遂于2019年7月1日再次至本院神经科住院治疗。

图1 颈髓MRI见颈椎1-5水平颈髓增粗，内有片状异常信号影沿纵轴分布（自颈2椎体延续至颈5椎体），T1WI呈不均匀低信号（A），T2WI呈不均匀高信号（B），病灶呈不均匀强化，边界模糊（C）

入院体检：体温36.6℃，脉搏78次/min，呼吸19次/min，血压110 mmHg/72 mmHg。神志清楚，查体合作，言语欠流利。双眼视力、视野、眼底未见明显异常。双眼睑无下垂，眼球各向活动不受限，双瞳孔等大等圆，直接和间接对光反射灵敏。双侧咀嚼无力。双眼闭合欠有力，双侧鼓腮不能。双侧软腭抬升较差，构音欠清、吞咽困难、饮水呛咳。伸舌居中，余颅神经查体未见明显异常。四肢肌张力正常，双上肢近、远端肌力4级，双下肢近、远端肌力5级。共济运动无异常。双侧深、浅感觉对称存在。四肢腱反射正常，病理征阴性。脑膜刺激征阴性，自主神经检查未见明显异常。

辅助检查：三大常规、基础生化、血脂组合、甲状腺功能组合、出凝血常规、术前筛查等未见明显异常。风湿免疫指标抗核小体抗体16.7 U/mL（正常值为0～12.00 U/mL），补体 3为 0.67 g/L （正常值为 0.76～1.17 g/L），补体 4为0.14 g/L（正常值为0.17～0.31 g/L），余未见明显异常。胸片、心电图未见明显异常。

诊疗经过：患者入院时考虑为“NMOSD复发累及脑干及颈髓可能”，遂于2019年7月2日开始予甲强龙500 mg静脉注射 3 d等治疗，症状较前改善。7月3日行腰椎穿刺结果：压力 170 mmH2O，CSF常规、生化均正常；CSF及血清NMOSD抗体谱均为阴性；颅脑及颈椎MRI平扫+增强示未见明显异常。不支持NMOSD复发的诊断。且观察到患者晚查房时症状较早查房重，有晨轻暮重表现，追问具体情况后，发现其吞咽困难随着进食时间延长而明显，其他症状也有明显的疲劳后加重，考虑重症肌无力（myasthenia gravis，MG）可能，遂行新斯的明试验。予0.02 mg/kg体重的新斯的明肌肉注射30 min后，患者出现双眼闭合有力，双侧可鼓腮、不漏气，言语吐字较前流利、清晰，饮水无呛咳，咀嚼动作对称有力。肌电图结果提示双左面神经、双副神经重复神经电刺激 （repetitive nerve stimulation，RNS）低频刺激波幅递减13.7%～17%。血清乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab）阳性，滴度为 14.5 nmol/L（ELISA 法，正常＜0.45 nmol/L）。胸腺CT平扫+增强提示胸腺未完全退化，未见胸腺瘤征象。“重症肌无力（MGFA IIIb型）”诊断确立。于2019年7月8日开始，甲强龙 250 mg静脉注射改为甲泼尼龙60 mg口服治疗，同时予溴吡斯的明 60 mg每天3次及静脉输注免疫球蛋白0.4 g/kg治疗5 d后，患者四肢肌和咽喉肌无力症状逐渐缓解。

第二次出院后随访：2019年7月出院至今，患者规律门诊复诊，甲泼尼龙逐渐减量至16 mg，口服加用吗替麦考酚酯500 mg每天两次治疗，肌无力症状逐渐缓解至完全消失，脊髓炎症状未再复发。

2 讨论

本例患者青年女性，第一次住院时有典型的急性脊髓炎症状，运动、感觉及自主神经系统均受累；血清及CSF的AQP4-IgG阳性；MRI见＞3个连续椎体节段的长脊髓病变；虽无视神经受损症状，但视觉诱发电位提示视通路异常；故诊断为NMOSD。但因患者起病初右肩颈部出现瘙痒、刺痛及疱疹，随后出现以右侧颈段脊髓为主的不完全横贯性损害，尚需注意鉴别带状疱疹病毒性脊髓炎。遗憾的是当时并未能行CSF带状疱疹病毒相关检测。但带状疱疹性脊髓炎以免疫力低下的老年男性多见，胸髓受累常见，脊髓病灶常＜3个椎体节段，较不支持该诊断。有研究显示，NMOSD可伴发瘙痒症状，甚至伴局部皮疹，以颈肩部多见，常早于典型视神经炎或脊髓炎症状出现，容易被误诊为带状疱疹[1]。以瘙痒症状首发的NMOSD常为AQP4-IgG阳性，可能提示急性脊髓炎的发作，瘙痒症状皮节与脊髓受累节段存在明显相关性，对病灶部位有提示作用[1]。因此，结合相关辅助检查结果及后续的疾病发展，可排除带状疱疹性脊髓炎，确诊为“AQP4-IgG阳性的NMOSD”。

患者首次住院时诊断为NMOSD，初始随访期间规律用药，症状逐渐好转。但由于对疾病认识不足，依从性差，治疗中自行停用糖皮质激素，2个月后出现四肢乏力和吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、咀嚼费力、双眼闭合无力、鼓腮不能等颅神经损害的表现，初始考虑为NMOSD复发，病变累及脑干及颈髓。但随后的辅助检查结果并不支持该诊断。住院期间，观察到患者症状波动性明显，新斯的明试验阳性，肌电图RNS递减，AChR-Ab阳性，明确诊断为全身型MG。

NMOSD及全身型MG都列入我国发布的第一批罕见病目录中，两者都属于神经系统自身免疫性疾病，但患者诊断NMOSD后再并发MG，国内外少有报告[2-4]。VAKNINDEMBINSKY等[2]报告 164例 MG患者中有 15例（9%）合并出现类似NMOSD的中枢神经系统受累的情况，其中7例（约50%）AQP4-IgG阳性。MCKEON等[5]发表的一项针对117名NMOSD患者的研究中，19例（11%）患者体内发现AChR-Ab阳性，4例（2%）合并诊断MG（显著高于健康人群中0.02%的MG诊断率）。由此可见，两病共存并非巧合，可能存在尚未明确的内在联系。神经科医生在临床中遇到不典型的NMOSD及MG时，应注意询问病史及仔细查体，注意共病的可能。

NMOSD和MG发病机制和临床特点有相似之处：①均受遗传和环境因素影响；②均为细胞免疫依赖、体液免疫介导、补体参与；③两种疾病均为慢性病程，可反复发作，均需长期免疫调节治疗；④某些亚型以青壮年女性多见；⑤常合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、自身免疫性甲状腺疾病等[5-6]。有研究发现，AQP4不仅在中枢神经系统表达，在外周器官，甚至在神经肌肉接头也有表达；NMOSD患者血清的AQP4-IgG可以与在胸腺瘤细胞膜上表达的AQP4结合[7]。因此，有研究认为AQP4-IgG阳性的NMOSD与MG并非共病，而可能是MG的一个特殊亚型，或者是MG患者胸腺瘤相关的副肿瘤综合征[6]。AChR-Ab和AQP4-IgG检测阳性可先于临床症状出现，NMOSD和MG共患时两种抗体的滴度常呈负相关，规律免疫治疗后MG的AChR-Ab滴度可下降但持续保持阳性，NMOSD发作时AQP4-IgG滴度可升高[3]。提示NMOSD和MG可能因共同的自身免疫机制而致病。

现有资料显示，NMOSD和MG共患多为青壮年女性；大多数病例具有MG的临床特征，症状通常较轻，轻至中度；多数病例的MG早于NMOSD发病，两种疾病诊断间隔为数月至数十年不等（最长1例为41年）；且常在胸腺切除术后出现NMOSD[2,3]。本例青年女性患者，在NMOSD发病后1年余的病情稳定时，自行停用免疫调节药物后，出现全身型MG症状，是NMOSD先于MG发病的少数病例之一。NMOSD和MG的治疗方法有较多相同之处[8-9]，两者的急性期治疗措施基本一致，但需注意大剂量糖皮质激素冲击治疗，有诱发MG患者肌无力危象的风险。随后的免疫调节治疗包括口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、环磷酰胺等，应根据患者情况个体化选用。手术切除胸腺是治疗MG的主要方法之一，远期疗效较好。目前国内外共识行胸腺切除术的适应症包括胸腺瘤、AChR-Ab阳性全身型MG以及药物治疗效果欠佳的AChR-Ab阴性全身型MG年轻患者（50岁以下）[9-10]。本例患者年轻，CT示胸腺未完全退化，仅从MG治疗角度出发，有手术切除胸腺的指征。但由于合并NMOSD使得病情复杂，目前药物治疗效果良好，是否该行手术治疗，有待继续随访观察后决定。