瞬时受体电位通道在下尿路中的表达与功能的相关综述

任杰 高宏飞

[摘要] 瞬时受体电位超家族中一些通道在下尿路中广泛表达，如TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM4和TRPM8通道。这些瞬时受体电位通道参与了下尿路中诸多生理及病理活动，与一些下尿路功能障碍疾病、膀胱癌和前列腺癌的发病机制有关，如TRPV1通道与膀胱过度活动症，TRPV4、TRPA1和TRPM4通道与逼尿肌过度活动，TRPM4、TRPM8通道与前列腺癌。瞬时受体电位通道可作为这些疾病临床治疗的新靶点，如TRPV1通道激动剂辣椒辣素已用于膀胱过度活动症的临床治疗中，不过这一目标仍需要后续大量的研究而获得实现。

[关键词] 下尿路;膀胱过度活动症;前列腺癌;TRPV1通道;TRPM8通道

[中图分类号] R69          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0045-04

Review on relationship between the expression and function of transient receptor potential channels in the lower urinary tract

REN Jie1   GAO Hongfei2

1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan   030001， China; 2.Department of Urinary Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan   030001， China

[Abstract] Some channels in the transient receptor potential superfamily are widely expressed in the lower urinary tract， such as TRPV1， TRPV4， TRPA1， TRPM4 and TRPM8 channels. These transient receptor potential channels participate in many physiological and pathological activities in the lower urinary tract. It is related to the pathogenesis of lower urinary tract dysfunction， bladder cancer and prostate cancer. For example， TRPV1 channel and overactivity of bladder， TRPV4， TRPA1 and TRPM4 channel with overactivity of detrusor， TRPM4 channel and TRPM8 channel with prostate cancer. Transient receptor potential channel can be used as a new target for clinical treatment of these diseases. For example， the TRPV1 channel agonist capsaicin has been used in the clinical treatment of overactive bladder， but this goal still needs to be achieved through follow-up studies.

[Key words] Lower urinary tract; Overactive bladder; Prostate cancer; TRPV1 channel; TRPM8 channel

瞬時受体电位（transient receptor potential，TRP）超家族包括多种阳离子通道，如经典（canonical，C）、香草素（vanilloid，V）、褪黑素（melastatin，M）、锚蛋白（ankyrin，A）、多囊蛋白（polycystin，P）和黏蛋白（mucoliptin，ML）6个亚家族，它们参与了包括正常生理及病理状态下的诸多细胞活动[1]。TRP超家族中的一些通道在下尿路中表达，如TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM4和TRPM8通道，发挥诸多生理及病理功能。

1 TRPV1通道

1.1 TRPV1通道在下尿路中的表达

TRPV1是一种非选择性阳离子通道，具有高Ca2+渗透性，在人的下尿路组织中广泛表达，包括尿路上皮、上皮神经丛、逼尿肌平滑肌、间质细胞和传入神经元。而TRPV1是否在背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）中的膀胱感觉神经元中表达仍有争议[2]。

1.2 TRPV1通道在下尿路中的功能

TRPV1通道参与排尿反射中神经元兴奋性的调节。Daly等[3]通过记录膀胱神经元活动发现，与正常小鼠比较，TRPV1基因敲除（TRPV1-/-）小鼠膀胱的低阈值神经元反应减弱而高阈值神经元敏感性没有变化，提示TRPV1对维持低阈值膀胱神经元纤维的兴奋性十分重要。另外，TRPV1-/-小鼠膀胱非排尿性收缩的频率与正常小鼠相比显著增加，而其排尿性收缩无明显差别。

TRPV1通道在神经源性逼尿肌过度活动（neurogenic detrusor overactivity，NDO）发病机制中发挥作用。研究显示[4]，与对照组比较，NDO患者的尿路上皮和尿路上层组织中TRPV1免疫反应性增加，而用树脂毒素（resiniferatoxin，RTX）对NDO患者膀胱灌注后其TRPV1免疫反应性显着降低。膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）在尿动力学上表现为逼尿肌过度活动（detrusor overactivity，DO）。Zhang等[5]发现OAB患者的TRPV1表达显著高于健康对照组。Liu等[6]调查了由于感觉不适（感觉紧迫性）而在膀胱充盈早期便有膀胱充盈感（尿频的重要原因）的OAB患者，发现此类患者膀胱三角区黏膜中TRPV1 mRNA表达增加，且与首次出现膀胱充盈感时的膀胱容积成反比。而患有特发性逼尿肌过度活动（idiopathic DO，IDO）的患者TRPV1表达水平没有变化。

TRPV1通道参与膀胱感觉的传入为治疗OAB提供了重要靶点[7]。TRPV1激动剂辣椒辣素（capsaicin）是第一种用于治疗OAB的类香草素化学物质，用于膀胱灌注以降低膀胱感觉传入，对严重的膀胱感觉过敏者可试用。辣椒辣素用于OAB治疗是有效的，但由于其临床副作用多且较为严重，如超过50%的患者膀胱灌注辣椒辣素后出现盆腔疼痛、尿失禁加重、尿路感染及血尿等不良反应，学者[8]建议使用辣椒辣素类似物RTX代替辣椒辣素治疗特别是与NDO相关的顽固性下尿路疾病。

2 TRPV4通道

2.1 TRPV4通道在下尿路中的表达

TRPV4是一种广泛表达的多型门控离子通道，可被高温、机械刺激和花生四烯酸代谢物激活[9]，被激活后细胞内Ca2+浓度显著增加。在大鼠和小鼠尿路上皮和逼尿肌细胞中表达[10]，是膀胱扩张的重要尿路上皮机械传感器。

2.2 TRPV4通道在下尿路中的功能

Isogai等[11]使用TRPV4激动剂GSK1016790A将豚鼠膀胱逼尿肌和肌层黏膜持续收缩，而其自发性阶段性收缩消失。加入大电导Ca2+激活的K+（BKCa）通道阻滞剂Iberiotoxin后，这两种组织的自发性收缩恢复，这显示通过TRPV4激活BKCa通道而产生的Ca2+流入抑制这两种组织的自发性收缩。Lee等[12]发现在膀胱充盈期间，通过TRPV4激活而增强的Ca2+流入增加了小电导Ca2+激活的K+（SKCa）通道的开放概率，从而抑制了逼尿肌的兴奋性。因此，TRPV4介导的Ca2+流入可以激活逼尿肌中BKCa通道和PDGFRα+中SKCa通道，导致膀胱收缩减少和储存期的延长。

TRPV4通道参与逼尿肌中的机械感觉通路。GSK1016790A激发的TRPV4活化使正常小鼠的离体膀胱收缩;而这种效应在TRPV4-/-小鼠的离体膀胱中不存在，且膀胱肌条自发性收缩的幅度显着降低。将GSK1016790A直接注入正常小鼠的在体膀胱内可诱导出现DO，但对TRPV4-/-小鼠没有影响。

除膀胱外，尿道中的TRPV4通道可能能够检测到尿道中的尿流，从而激活尿道到膀胱的反射，促进膀胱排空。然而目前尿道-膀胱反射的机制仍不清晰。

3 TRPA1通道

3.1 TRPA1通道在下尿路中的表达

TRPA1仅存在于哺乳动物体内[13]，作为感应细胞内或细胞外不同物理和化学刺激的多模式传感器。在人类尿道、膀胱逼尿肌中C-纤维传入神经和尿路上皮细胞中发现了TRPA1通道的表达。由疼痛或潜在伤害刺激而产生的TRPA1激活剂包括烯丙基异硫氰酸酯（allylisothiocyanate，AI）、肉桂醛（cinnamonaldehyde，CA）、硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）、薄荷醇（menthol）和福尔马林等[14]。

3.2 TRPA1通道在下尿路中的功能

TRPA1通道在膀胱的感觉转导机制中起重要作用。Streng等[15]用膀胱镜对无麻醉的小鼠进行膀胱内给药，药物为TRPA1激动剂如硫化氢钠（NaHS，H2S供体）、AI和CA，之后进行尿动力检查。结果如下：与对照组比较，加入AI出现了小鼠排尿频率增加并排尿量减少等DO表現。在用硫酸鱼精蛋白破坏尿路上皮屏障后，加入CA和NaHS也在尿动力学参数方面产生了类似AI的变化。膀胱内TRPA1激活剂诱发小鼠DO，加上TRPA1在神经元中的定位显示TRPA1通道在膀胱的感觉转导机制中发挥作用。

TRPA1通道可能参与尿道平滑肌的张力调节，其确切机制尚不清晰。研究显示[16]TRPA1激活剂对人类尿道条带没有收缩作用，但用去氧肾上腺素收缩尿道条带后，加入AI、CA和NaHS引起尿道条带松弛。

4 TRPM4通道

4.1 TRPM4通道在下尿路中的表达

TRPM4是由细胞内Ca2+增加激活的单价阳离子通道，其相对离子选择性为Na+≈K+>Cs+>Li+，对Ca2+完全不可渗透[17]。它在不同物种的不同组织器官中广泛表达，包括人膀胱尿路上皮、逼尿肌和前列腺。

4.2 TRPM4通道在下尿路中的功能

TRPM4通道参与逼尿肌细胞兴奋性的调节。Provence等[18]在分离的豚鼠膀胱平滑肌条中加入TRPM4拮抗剂9-菲咯（9-phenanthrol）发现逼尿肌肌条的自发性收缩以及由卡巴胆碱、KCl和神经刺激引起的收缩均减少。膜片钳实验显示9-菲咯减弱瞬时自发内向电流及膜电位的超极化，提示TRPM4在细胞静息时具有活性：调节逼尿肌细胞兴奋性并有助于收缩活动。Kullmann等[19]发现小鼠脊髓横断（spinal cord transection，SCT）后其逼尿肌条的自发收缩活动显著减少，而TRPM4在STC小鼠的尿路上皮和逼尿肌平滑肌中的表达上调。

TRPM4通道參与前列腺癌的发病机制，但其作用尚不完全清楚，可能与其在人体细胞中影响细胞迁移的黏着斑中表达有关。研究显示[20]TRPM4与末端结合蛋白作用后降低了TRPM4通道的细胞膜表达，并影响癌细胞TRPM4依赖性黏着斑的去除而促进癌细胞侵袭。最新研究发现[21]，microRNA-150可靶向作用于TRPM4通道从而抑制β-连环蛋白信号通路最终抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭。

5 TRPM8通道

5.1 TRPM8通道在下尿路中的表达

TRPM8是一种非选择性阳离子通道，具有Ca2+渗透性。TRPM8在外周感觉神经、尿路上皮中表达，此外在正常前列腺中表达水平非常低，而在前列腺癌中表达增加。

5.2 TRPM8通道在下尿路中的功能

TRPM8通道是一种环境低温传感器。在健康人类中，低环境温度引起排尿次数增多，寒冷的天气可加剧OAB患者的尿频、尿急症状。Uvin等[22]将无害冷刺激应用于小鼠和大鼠皮肤的不同部位，引发其快速膀胱收缩。在TRPM8-/-小鼠和TRPM8拮抗剂AMTB治疗的大鼠中，上述膀胱反应减弱，显示TRPM8的药理学抑制可用于治疗因急性低温诱发的尿急症状。

TRPM8通道参与DO及膀胱疼痛的发病机制。研究显示[23]膀胱黏膜中TRPM8通道密度与IDO排尿频率之间存在正相关性，以及膀胱疼痛患者TRPM8通道表达的增加，均提示TRPM8通道与这些疾病的发病机制有关。

TRPM8通道参与前列腺癌的发病机制。已知雄激素与前列腺癌的发展密切相关，Grolez等[24]发现低剂量的雄激素会抑制TRPM8的活性，但会促进黏着斑激酶磷酸化以增加黏着斑形成从而促进前列腺癌细胞的迁移。同时，尽管TRPM8mRNA水平在前列腺癌的早期阶段增加，但TRPM8蛋白表达水平并未同比例增加。Asuthkar等[25]发现TRPM8降解在人前列腺癌细胞中得到增强，且TRPM8从细胞膜中去除的发生率与肿瘤的严重程度相吻合，提示前列腺癌中增强的TRPM8水解作用可能表现出一种癌细胞的适应机制，降低细胞凋亡的速率。相反，功能性TRPM8通道的恢复会对前列腺癌细胞的生长和增殖产生负面影响，并诱导癌细胞凋亡，综上所述，TRPM8通道的恢复可能为抗肿瘤防御机制提出了新的治疗方向。

6 小结

TRP超家族的几个成员在下尿路中表达并发挥诸多功能。这些通道有治疗多种下尿路功能障碍疾病、膀胱癌、前列腺癌的潜力，如针对TRPV1通道治疗OAB，针对TRPV4、TRPA1和TRPM4通道治疗DO，针对TRPM4、TRPM8通道治疗前列腺癌。然而，将基础实验发现转变为实际临床应用的速度十分缓慢。到目前为止，除TRPV1激动剂辣椒辣素用于膀胱过度活动症的临床治疗外，尚无其他针对TRP通道而开发可用于临床的TRP通道激动剂或拮抗剂。可见在治疗下尿路疾病方面，TRP通道具有广泛前景。

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（收稿日期：2019-10-09  本文編辑：封   华）

[基金项目] 山西省留学回国人员科技活动择优资助项目（晋人社厅函[2017]397号）。

[作者简介] 任杰（1995.3-），男，山西医科大学第一临床医学院2017级泌尿外科专业在读硕士研究生;研究方向：尿动力学。

[通讯作者] 高宏飞（1975.6-），男，博士，副教授，副主任医师;研究方向：尿动力学。