原发性肝癌术后辅助经导管动脉栓塞术的研究进展

黎经何 史政荣

[摘要] 经导管动脉栓塞术（TACE）作为肝癌完整切除术后重要的辅助治疗手段，其作用已逐渐得到临床医师的重视。目前的研究认为肝癌切除术后复发与潜在微小病灶未能发现有关。由于肝癌组织的血液供应主要来源于肝动脉，因此术后辅助TACE可导致栓塞区域的肿瘤组织缺血和坏死，有利于消除小的残留癌灶，理论上可以减少复发和延长生存期。但实际临床疗效和应用范围仍然是目前探索及研究的焦点。本文就TACE的应用时机、适用人群、运用模式、疗效检测方面研究进展进行阐述。

[关键词] 原发性肝癌;经导管动脉栓塞术;辅助治疗

[中图分类号] R6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0034-04

Research progress on adjuvant transcatheter arterial chemoembolization in postoperative hepatocellular carcinoma

LI Jinghe   SHI Zhengrong

Liver Transplantation Center， Department of Hepatobiliary Surgery， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing   400016， China

[Abstract] Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） has become an important adjuvant therapy in postoperat -ive hepatocellular carcinoma， and the effect of TACE has gradually gained the attention of clinicians. The current study suggests that recurrence after hepatocellular carcinoma resection is related to the failure to detect potential microscopic lesions in time. Since the blood supply to liver cancer tissue is mainly derived from the hepatic artery， the adjuvant use of TACE can lead to tumor tissue ischemia and necrosis in the embolization area， which can help eliminate small residual cancer， and theoretically can reduce recurrence and prolong survival. However， the actual clinical efficacy and scope of application are still the focus of current explore and research. In this paper， the application opportunity， the applicable population， the application mode and the research progress of efficacy detection of TACE are described.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Transcatheter arterial chemoembolization; Adjuvant therapy

原發性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，超过50%的新发病例发生在中国，已成为中国公共医疗系统的紧急医疗负担[1]，其中90%以上为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。目前对于HCC提倡根治性肝切除，但术后5年内无瘤存活率低于30.5%[2]。鉴于其高复发率，有人提出治疗性肝切除后，予以不同的治疗药物和方法作为术后辅助治疗，包括干扰素，口服化疗药物等[3-4]。然而，研究显示大部分治疗并未降低复发风险且耐受性差，最重要的是，这些治疗与显著的生存获益无关[5]，因此治疗方法仍然缺乏标准化。在临床实践中，经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被认为是一种可靠方式来减少肝切除后复发。但是目前对于肝癌切除术后TACE的处理效率尚有争议，对于存在高危或低危因素患者，术后TACE的适当时间尚未达成共识。

1 应用时机

原发性肝癌常常侵犯门静脉，首次诊断时门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）发生率达10%～40%。肿瘤直径>5 cm的肝癌，术后提示PVTT达30%～50%，导致肝内转移，是术后复发最常见的原因[6]。有学者提出可在术前运用TACE减轻患者的肿瘤负荷，提高生存率。但一项单中心大样本研究分析了656例首诊HCC患者，提示直接肝切除后1、3、5年总体生存率分别为83.7%、68.9%和57.5%，联合术前TACE总体生存率分别为80.9%、65.0%和54.1%。直接切除组1、3、5年无瘤生存率分别为79.5%、61.7%和49.6%，联合组分别为76.0%、55.7%和43.7%，两组总生存率和无瘤生存率比较差异无统计学意义[7]。相反，对于术前TACE治疗的患者，手术时间及手术风险较直接进行肝切除的患者明显增加，这与TACE术后所导致的炎症、肝外粘连或动脉血栓所致的解剖困难有关[8]。同时，即使肝癌复发患者，在可切除的情况下，也不推荐术前进行TACE，因为术前TACE可延长手术时间并增加术中失血量而不提高生存率[9]。因此，无论是可切除的原发性HCC的患者，还是可切除复发的肝癌患者，目前的研究均未表明其术前TACE对HCC患者有益。

更多的证据支持术后TACE可提高生存患者的预后。一项回顾性研究表明，术后联合TACE的中位无瘤生存时间为52.0个月，显著长于单纯手术组的11.1个月;TACE组中位总生存时间 90.7个月，也明显长于单纯手术组的54.4个月，差异有统计学意义[10]。此与TACE有效灭活、抑制术后肝内残留肿瘤增殖有关。Ye等[11]分析了519例接受术后辅助TACE患者的临床资料，结果显示联合TACE相比直接肝切除可有效提高1年内生存率，但也强调并非所有患者都能从术后TACE中受益。进一步的研究提示，术后TACE对具有微血管浸润程度（microvascular infiltration，MVI）超出米兰标准（单个肿瘤直径≤5 cm;多发肿瘤<3个，最大直径 ≤3 cm）的患者有益，但不适用于米兰标准范围内的患者[12]。

2 适用人群

TACE推荐用于中期HCC患者的术后辅助治疗。多项大样本研究显示，对于低风险患者，即肿瘤≤5 cm，病理分级Edmondson Ⅰ/Ⅱ级，无MVI患者，术后TACE并不会增加术后的无瘤生存率或总生存率，反而增加进行性肝萎缩、肝功能不全和肝功能损害的风险;对于肿瘤>5 cm，病理分级Edmondson Ⅲ/Ⅳ级，MVI1或MVI2患者，术后接受2或3次TACE的患者与未接受TACE或1次TACE的患者比较，显示出更好的无瘤生存率及总生存率[13-15];对于多发性病灶肝癌患者，目前主张术后病理诊断应更加注重MVI的判断;对于MVI阳性患者，术后TACE是一种安全且必要的干预措施，可减少术后复发和延长生存期;对于没有MVI的患者，术后TACE是不必要的。换句话说，术后TACE可有效预防MVI阳性而非MVI阴性型肝癌的复发[16]。对于具有合并门静脉癌栓的肝癌患者，术后辅助TACE的疗效与门静脉癌栓的侵犯范围有关，在远端型HVTT（pHVTT）和主干型HVTT（mHVTT）患者中，术后TACE可使患者的无瘤生存率及总生存率提高。然而，当HVTT延伸至下腔静脉（IVCTT）时，研究证实术后TACE对患者没有生存益处[17]。

3 运用模式

3.1 cTACE与DEB-TACE治疗

常规TACE（cTACE）和药物洗脱珠TACE（DEB-TACE）的临床功效对比仍然是值得争论的一个问题。Kloeckner等[18]比较了250例cTACE 与DEB-TACE治疗的HCC患者的总生存期。两种治疗方式比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。但与cTACE患者比较，DEB-TACE患者的治疗时间较短（P = 0.01）。因此DEB-TACE被认为是一种更具吸引力的治疗选择，它的优势在于只需较少的治疗时间即可达到相似的生存结果。Liu等[19]的5年回顧性研究表明，与cTACE比较，DEB-TACE可以降低TACE术后综合征的发生率及严重程度;在5年的随访时间中，虽然肿瘤复发率两种治疗方式比较差异无统计学意义，但cTACE的死亡率明显高于DEB-TACE，且差异有统计学意义。因此，无论是基于其更短的治疗时间，还是短期内更大的生存受益，目前的研究结果更偏向DEB-TACE用于治疗术后HCC。

3.2 TACE与抗病毒治疗

在中国，近90%的HCC患者与慢性乙型肝炎有关[20]。术后辅助TACE患者可发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活，发生率约为20.6%[21]，影响术后肝功能，甚至出现爆发性肝衰竭，故术后应加强对乙肝病毒的控制。Zhu等[22]提出对于伴慢性乙型病毒性肝炎患者，术后两周开始TACE联合服用拉米夫定或恩替卡韦治疗，比直接肝切除，单独TACE患者能得到更好的生存预后。TACE是根治性肝切除术后HCC患者的合适疗法，当与抗病毒治疗相结合时，这种治疗可以进一步延长复发时间。在联合抗病毒治疗中，与HBV-DNA水平低（<20 000 U/mL）的患者比较，具有高HBV-DNA水平的患者总是可以实现HBV DNA负荷的更大幅度降低[23]。因此，HBV-DNA水平低的患者可能无法从抗病毒治疗中获益，故推荐术后对HBV-DNA进行检测，对于高拷贝量患者进行积极治疗。

3.3 TACE与靶向治疗

靶向药物以往被推荐用于不可切除的晚期肝癌患者，有显著改善肝癌患者生存预后的作用。但近期的研究表明，术后应用靶向药物也可有效预防肝癌复发。Jiang等[24]的研究显示，术后30 d内予以索拉菲尼治疗的患者比仅行手术治疗的患者无瘤生存率提高7个月，其治疗过程是安全可靠的。索拉菲尼对于TACE具有促进碘油沉积的作用，而碘油的沉积与肿瘤组织的坏死有关。对于无法进行手术切除的患者，王春艳等[25]的研究显示，联合TACE+索拉非尼与单用TACE的患者比较，疾病控制率提高11%，1年生存率提高22.7%，具有明显的生存优势。对于可切除的肝癌术后患者，在术后TACE联合靶向药物治疗的报道少见，一方面由于联合治疗患者负担费用大幅增加，另一方面在于TACE联合靶向药物是否能提高生存预后尚无相关研究证实，联合可能增加毒副作用使患者不能耐受。所以，对于肝癌术后患者，目前仍是以单用TACE为主。

4 疗效检测

AFP作为重要的肿瘤标志物，其预测肿瘤复发的重要作用多个领域得到证实[26]。沈迪等[27]提出可以对比TACE前后的AFP值来鉴定疗效。研究发现，AFP增加组在TACE后存活率最低，而AFP减少组在TACE后存活率最高，而AFP正常组具有中等存活率。故推荐AFP作为术后TACE治疗效果的重要指标。吲哚菁绿（ICG）是一种合成染料。在最新的研究中，ICG可以作为预测术后TACE疗效的重要工具[28]。对于TACE术后并发肝衰竭，ICG预测具有低灵敏度（64.7%）、低特异性（61.9%）、高阴性预测值（82%）的特点，大多数ICG值高于9.25%的患者不会发生TACE后肝衰竭等副作用。其他因素，如单核细胞/粒细胞/淋巴细胞比率（MGLR）、去γ-羧基凝血酶原浓度、超声造影等均有研究提示，对TACE治疗效果有重要检测作用[29-30]。

5 总结

随着外科手术技术的进步，肝切除仍然是最有效的治疗策略。然而，术后高复发率仍然是一个需要解决的难题。血管浸润导致肿瘤残余和肝内转移，在术前成像或术中观察不易发现，从而引起肝实质中的微转移，这种转移在MVI1与MVI2的患者中常见。研究证实，术后TACE有效用于抑制隐形微转移病灶的进展和预防复发。

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（收稿日期：2019-09-03  本文编辑：刘永巧）

[基金项目] 重庆市卫生计生委医学科研计划中青年高端人才计划项目（2019GDRC002）。

[作者简介] 黎经何（1994.1-），男，硕士，研究方向：肝癌术后辅助治疗。

[通讯作者] 史政荣（1976.8-），男，博士，副教授，硕士生导师;研究方向：肝移植、肝癌、肝癌术后辅助治疗等。