缺血性脑卒中后认知功能障碍生物学标志物 及预测因子研究进展

高满满 颜丙春

[摘要] 缺血性脑卒中后认知功能障碍是脑卒中后残疾的重要组成部分，不仅增加患者病死率，亦严重影响患者的日常生活能力和社会功能。目前大量的生物标志物，如酶学、血清、脑脊液、炎性介质、激素、基因型、RNA谱已经被证实对缺血性脑卒中后认知功能障碍有预测作用，另外，神经影像学检查、脑血管病及其危险因素如血压、血糖、肾功能等异常指标均与认知功能障碍有相关性，本文就已知的生物学标志物及预测因子进行综述，以期为缺血性脑卒中后认知功能障碍的预测和诊断提供依据。

[关键词] 酶学;血清学;基因学;影像学;血管疾病

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0026-05

Research progress in biomarkers and predictors of cognitive impairment after ischemic stroke

GAO Manman   YAN Bingchun

Medical College， Yangzhou University， Jiangsu Province， Yangzhou   225009， China

[Abstract] Cognitive impairment after ischemic stroke is an important part of post-stroke disability， which not only increases the mortality rate of patients， but also seriously affects patients′ daily living ability and social function. A large number of biomarkers such as enzymes， serum， cerebrospinal fluid， inflammatory mediators， hormones， genotypes and RNA profiles have been shown to predict cognitive impairment after ischemic stroke. In addition， neuroimaging， cerebrovascular disease and its risk factors such as blood pressure， blood glucose， renal function and other abnormal indicators are related to cognitive dysfunction. The paper reviews the known biomarkers and predictors to provide a basis for the prediction and diagnosis of cognitive impairment after ischemic stroke.

[Key words] Enzymology; Serology; Genetics; Images; Vascular disease

腦卒中后认知功能障碍[1]（PSCI）是指在脑卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知功能障碍诊断标准的一系列综合征，既包括因脑卒中事件引起的认知功能障碍，又包括脑退行性病变在脑卒中后6个月内进展引起的认知功能障碍，包括PSCI非痴呆至脑卒中后痴呆（PSD）不同程度的认知功能障碍。PSCI是血管性认知功能障碍的一种亚型，血管性认知功能障碍诊断标准中要求有明确的脑血管疾病证据，而PSCI则特指脑卒中事件后6个月内出现的认知功能障碍，Qu等[2]研究表明，我国PSCI的发病率为80.97%，PSD发病率为32.05%，因此加强对脑卒中人群认知功能障碍的早期识别和管理极为重要。目前对PSCI的评估诊断多借助神经心理量表，但量表结果易受到年龄、教育、肢体功能、评估时机、评估人员的影响，而一些生物学标志物和预测因子已经被证实与PSCI有相关性，本文就与缺血性PSCI相关的生物学标志物及预测因子研究进展进行综述。

1 缺血性PSCI的生物学标志物及预测因子

1.1 血清学标志物

1.1.1 酶学标志物

基质金属蛋白酶（MMP）是自然界进化中高度保守的一类蛋白酶，参与缺血再灌注后及溶栓后的出血转化，失调的MMP介导一系列神经血管及脑实质损伤，缺血性脑卒中短期内血清MMP-9水平升高与脑卒中后3个月的认知功能障碍呈正相关[3]。γ分泌酶参与β淀粉样蛋白（Aβ）的分泌，在阿尔兹海默病的发展中起着核心的作用[4]。而血管性痴呆患者大脑中也伴有γ分泌酶水平上升及Aβ42的累积。有研究认为，缺血性脑卒中后72 h内γ分泌酶的增高对脑卒中2周后的认知功能障碍有预测作用[5]。神经元特异性烯醇化酶（NSE）是中枢神经系统的特异性标志物，能特异性地反映神经元受损情况，缺血性PSCI患者血清中NSE水平较认知功能正常组高，且与PSCI严重程度呈正相关，对PSCI具有一定的诊断价值[6]。

1.1.2 血清炎性指标

炎症参与脑卒中后的神经损伤，破坏血脑屏障完整性，导致脑组织水肿和神经元死亡。炎症与认知功能减退之间的潜在机制尚未明确，最近的一些纵向研究涉及炎性标志物与PSCI之间的关系，红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白、白细胞介素6、白细胞介素8和白细胞介素12、类风湿因子（RF）均可作为PSCI的预测因子[7-8]。

1.1.3 激素水平

1.1.3.1 維生素D  维生素D是维持肌肉-骨骼健康所必需的神经甾体激素，测量25（OH）D是估计整个维生素D状态的最佳方法。维生素D缺乏与肥胖、高血压、糖尿病、心血管疾病、脑卒中和痴呆等多种疾病相关。维生素D通过维生素D受体和维生素D激活酶1α-羟化酶对大脑产生多种影响，这些酶广泛存在于人脑中与认知相关重要区域的神经元和胶质细胞中。维生素D缺乏在脑卒中后非常常见，无论是急性缺血性脑卒中后还是康复期的维生素D缺乏均与PSCI相关[9-10]。

1.1.3.2 低三碘甲状腺原氨酸（T3）综合征  低T3综合征是急性脑血管疾病的一种常见并发症，与脑卒中患者预后差、病死率高有关。研究表明，脑卒中急性期的低T3水平增加脑卒中后1个月发生认知功能减退的风险[11]。

1.1.3.3 头发及唾液皮质醇  长期接触糖皮质激素与认知能力受损有关，尤其是在海马依赖的任务上。脑缺血后血浆皮质醇的升高与神经状况、认知、功能反应和情绪状态呈负相关[12]。脑卒中前几个月头发高皮质醇浓度较高的患者表现出较大的梗死面积，且脑卒中后6、12、24个月的认知功能下降更为严重。与缺血性脑卒中应激引起的睡眠时相唾液皮质醇浓度增高反映了脑卒中急性期皮质醇水平，与缺血性脑卒中2年后的认知功能下降有关[13-15]。

1.1.4 电解质

低血Mg2+对急性缺血性脑卒中的发生和短期功能恢复有不良影响，动物研究证实，提高大脑中镁的浓度能提高实验兔的学习和记忆能力，且Mg2+能通过减少AD小鼠的突触丢失和恢复N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）信号通路来促进记忆恢复[16]。Tu等[17]研究表明，入院时血清Mg2+≤0.82 mmol/L显著增加脑卒中1个月后发生PSCI的风险，可能是脑卒中后1个月发生PSCI的危险因素。

1.2 脑脊液检查

脑脊液中的Aβ-42肽和tau蛋白水平是阿尔兹海默症的敏感标志物，但在血管性痴呆中特异性较低[18]。脑脊液中炎性因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子（TNF-α）联用对血管性认知障碍非痴呆和血管性痴呆的敏感度分别为72.5%和76.3%[19]。缺血性脑卒中患者脑脊液中生长抑素SS含量明显降低，其降低程度与脑卒中后认知功能损害程度相一致，且发生于额叶皮质、海马、颞叶皮质、丘脑、纹状体等部位的缺血性脑卒中脑脊液中生长抑素含量更低，更易发生PSCI[20]。

1.3 遗传学

1.3.1 基因多态性

脑源性神经生长因子（BDNF）基因（rs6265）中的单核苷酸多态性表现为在密码子66处Val66Met BDNF前体蛋白中产生缬氨酸（Val）取代甲硫氨酸（Met）。Rezaei等[21]研究表明，Val等位基因携带者或Val/Met基因型在缺血性脑卒中后发展为PSD要早于Met/Met基因型，提示Val等位基因在PSD发生、发展中可能起加速作用。血管紧张素转换酶ACEI/D[插入（I）or缺失（D）]多态性可能与记忆障碍、认知功能减退和痴呆的发病机制有关。Bour等[22]研究发现，ACE DD基因型对执行功能有负面影响，是缺血性脑卒中后认知功能减退的危险因子。

1.3.2 miRNAs

miRNAs在神经元可塑性中起着重要作用，同时参与高级脑功能，如学习、记忆和情绪的调控。血清miR-132、miR-93-5P的表达上调与缺血性脑卒中后的认知功能减退有很大的相关性[23-24]。与正常对照组比较，miR-10b、miR29a-3p、miR-130b-3p在血管性痴呆VD和阿尔兹海默症AD中明显下调，且miR-130b-3p在血管性痴呆患者中下降更明显，有望成为作为诊断和鉴别血管性痴呆和阿尔兹海默症的特异性生物标志物[25]。

1.4 影像学检查

神经影像学对PSCI的预测与诊断具有重要意义。通过单光子发射计算体层摄影术（SPECT）发现缺血性脑卒中5个月后MOCA分值与脑卒中急性期前额叶-皮质下回路局部脑血流量呈正相关[26]。18FDG-PET/CT可以显示与白质病、脑软化症和皮质梗死相关的代谢减退，在排除原发性神经退行性模式情况下可以考虑为血管性痴呆[27]。PSCI相关的损伤定位主要位于皮质下，特别是额叶下和眶额白质区，这些病变包括特定区域的单一脑梗死，如占主导地位的丘脑或角回、额叶深区和左半球，以及两个半球的脑梗死和达到脑组织丢失或损伤临界阈值的体积驱动性脑梗死[28-29]。前循环梗死患者较后循环和腔梗患者认知功能评分低[30]。缺血性脑卒中合并脑微出血、脑卒中前的白质高信号、灰质萎缩、基底节区扩大的血管周围间隙均匀脑卒中后较大的认知脆弱性有关[31-34]。基于静息功能磁共振（RS-fMRI）技术的大脑网络研究是认知功能障碍诊断和治疗的研究热点，梗死部位在默认网络和中央执行网络区的患者缺血性脑卒中后痴呆的发生率较凸显网络区高。缺血性PSCI患者默认网络前扣带皮层和后扣带皮层连接减少，背侧注意网络连接减弱[35]，但也有研究发现在缺血性脑卒中急性期和PSCI患者默认网络的前额叶皮质和左侧海马之间的连接是增强的，这可能是一种代偿机制[36]。

1.5 血管因素

1.5.1 脑血管疾病危险因素

高血压病、糖尿病是脑血管意外发生的高危因素，缺血性脑卒中后急性高血压反应、H型高血压患者和血清同型半胱氨酸水平与认知功能障碍的发生率和严重程度呈正相关[37-39]。无论是脑卒中前已经存在的高血糖水平还是脑卒中后的应激性高血糖，均与缺血性PSCI的发生有相关性[40-41]。另外，即使是轻微的肾功能减退，也能使脑卒中后2年几乎所有认知领域认知评分下降的风险增加一倍，血清胱抑素及尿酸在缺血性脑卒中早期PSCI患者中水平较高，对PSCI有一定诊断价值[42]。

1.5.2 血管炎癥、免疫因素

4%～6%的巨细胞性动脉炎患者在病程中会出现缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作，多发梗死性痴呆在巨细胞性动脉炎中偶见报道[43]。53例梅毒性血管炎患者在缺血性脑卒中有7例出现记忆减退[44]。系统性红斑狼疮患者约81%会出现认知功能障碍，磁共振成像（MRI）通常表现为多发梗死灶[45]。成人多发梗死性痴呆亦有报道见于X连锁淋巴细胞增生综合征[46]。

1.5.3 遗传性血管病

目前认为5%～10%的脑血管病可归因于单基因遗传病，这类患者常表现为中青年起病的缺血性或出血性脑卒中，在后期大多合并认知功能损害。皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL），其发病机制是位于19号染色体的NOCTH-3基因发生突变，认知功能障碍呈进行性发展。CARASIL是由HtrA丝氨酸蛋白酶1（HTRA1）基因突变导致的常染色体隐性遗传疾病，进行性认知功能损害多在30岁左右出现。CARASAL突变基因CAST位于染色体20q13区域，临床上表现为顽固性高血压、缺血和出血性脑卒中以及晚期认知功能减退三联征[47]。最近的一项研究表明，典型多发梗死型痴呆是由COL4A1的3′UTR突变引起的[48]。

2 小结

目前，PSCI治疗手段有限，对PSCI人群的早期发现和管理是减慢认知功能恶化和促进患者康复的关键。虽然在PSCI的预测和诊断已取得一些进展，但很多方面仍不明确，需进一步探索特异性的生物学标志物和预测因子，为PSCI的诊断提供依据。

[参考文献]

[1]  董强，郭起浩，罗本燕，等.卒中后认知障碍管理专家共识[J].中国卒中杂志，2017，12（6）：519-531.

[2]  Qu Y，Zhuo L，Li N，et al. Prevalence of post-stroke cognitive impairment in china：a community-based， cross-sectional study [J]. PLoS One，2015，10（4）：e0122864.

[3]  Zhong C，Bu X，Xu T，et al. Serum matrix metalloproteinase-9 and cognitive impairment after acute ischemic stroke [J]. J Am Heart Assoc，2018，7（1）：e007776.

[4]  Raven F，Ward JF，Zoltowska KM，et al. Soluble Gamma-secretase modulators attenuate Alzheimer′s beta-amyloid pathology and induce conformational changes in presenilin 1 [J]. EBio Med，2017，24：93-101.

[5]  Mijajlovic MD，Pavlovic A，Brainin M，et al. Post-stroke dementia-a comprehensive review [J]. BMC Med，2017，15（1）：11.

[6]  林马明，丁兆，王云，等.缺血性卒中患者血清NSE和BDNF水平变化与认知功能的相关性分析[J].中国病案，2018，19（11）：103-106.

[7]  Narasimhalu K，Lee J，Leong YL，et al. Inflammatory markers and their association with post stroke cognitive decline [J]. Int J Stroke，2015，10（4）：513-518.

[8]  Zhu Z，Chen L，Guo D，et al. Serum rheumatoid factor levels at acute phase of ischemic stroke are associated with poststroke cognitive impairment [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2019，28（4）：1133-1140.

[9]  Chen H，Liu Y，Huang G，et al. Association between vitamin D status and cognitive impairment in acute ischemic stroke patients：a prospective cohort study [J]. Clin Interv Aging，2018，13：2503-2509.

[10]  Xu T，Zhong C，Peng Y，et al. Serum 25-hydroxyvitamin D deficiency predicts poor outcome amongst acute ischaemic stroke patients with low high density lipoprotein cholesterol [J]. Eur J Neurol，2016，23（12）：1763-1768.

[11]  Chen H，Wu Y，Huang G，et al. Low triiodothyronine syndrome is associated with cognitive impairment in patients with acute ischemic stroke：a prospective cohort study [J]. Am J Geriatr Psychiatry，2018，26（12）：1222-1230.

[26]  Nakaoku Y，Oishi N，Hase Y，et al. Montreal cognitive assessment score correlates with regional cerebral blood flow in post-stroke patients [J]. Clin Neurol Neurosurg，2018，174：68-74.

[27]  Zukotynski K，Kuo PH，Mikulis D，et al. PET/CT of Dementia [J]. AJR Am J Roentgenol，2018，211（2）：246-259.

[28]  Kalaria RN，Akinyemi R，Ihara M. Stroke injury，cognitive impairment and vascular dementia [J]. Biochim Biophys Acta，2016，1862（5）：915-925.

[29]  Zhao L，Biesbroek JM，Shi L，et al. Strategic infarct location for post-stroke cognitive impairment：a multivariate lesion-symptom mapping study [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2018，38（8）：1299-1311.

[30]  Tu J，Wang LX，Wen HF，et al. The association of different types of cerebral infarction with post-stroke depression and cognitive impairment [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（23）：e10919.

[31]  Christ N，Mocke V，Fluri F. Cerebral microbleeds are associated with cognitive decline early after ischemic stroke [J]. J Neurol，2019，266（5）：1091-1094.

[32]  Zhao L，Wong A，Luo Y，et al. The additional contribution of white matter hyperintensity location to post-stroke cognitive impairment：insights from a multiple-lesion symptom mapping study [J]. Front Neurosci，2018，12：290.

[33]  Sagnier S，Catheline G，Dilharreguy B，et al. Admission brain cortical volume：an independent determinant of poststroke cognitive vulnerability [J]. Stroke，2017，48（8）：2113-2120.

[34]  Arba F，Quinn TJ，Hankey GJ，et al. Enlarged perivascular spaces and cognitive impairment after stroke and transient ischemic attack [J]. Int J Stroke，2018，13（1）：47-56.

[35]  Peng CY，Chen YC，Cui Y，et al. Regional coherence alterations revealed by resting-state FMRI in post-stroke patients with cognitive dysfunction [J]. PLoS One，2016， 11（7）：e0159574.

[36]  Ding X，Li CY，Wang QS，et al. Patterns in default-mode network connectivity for determining outcomes in cognitive function in acute stroke patients [J]. Neuroscience，2014，277：637-646.

[37]  杨翠，樊凡，王庆松.缺血性脑卒中患者急性高血压反应与脑卒中后认知功能障碍的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2018，20（10）：1023-1026.

[38]  吴纪霞，庄雷，刘洁一，等.缺血性血管性认知障碍与血浆生化预测指标的探讨[J].中国实用神经疾病杂志，2018， 21（2）：188-192.

[39]  张填，朱娴，赵振强.H型高血压与缺血性脑卒中后認知功能障碍的相关性[J].中国老年学杂志，2019，39（5）：1048-1051.

[40]  Lim JS，Kim C，Oh MS，et al. Effects of glycemic variability and hyperglycemia in acute ischemic stroke on post-stroke cognitive impairments [J]. J Diabetes Complications，2018，32（7）：682-687.

[41]  周邑东，袁怀武，计仁杰，等.缺血性卒中后应激性高血糖与早期血管性认知功能障碍的相关性[J].中国医学科学院学报，2017，39（6）：749-755.

[42]  丁娜，张志军.脑梗死患者认知功能障碍与血清胱抑素C、血尿酸水平的相关性分析[J].成都医学院学报，2018， 13（6）：686-689.

[43]  Solans-Laque R，Bosch-Gil JA，Molina-Catenario CA，et al. Stroke and multi-infarct dementia as presenting symptoms of giant cell arteritis：report of 7 cases and review of the literature [J]. Medicine （Baltimore），2008，87（6）：335-344.

[44]  Ahbeddou N，El Alaoui Taoussi K，Ibrahimi A，et al. Stroke and syphilis：a retrospective study of 53 patients [J]. Rev Neurol （Paris），2018，174（5）：313-318.

[45]  Berlit P. Neuropsychiatric disease in collagen vascular diseases and vasculitis [J]. J Neurol，2007，254（S2）：Ⅱ87-Ⅱ89.

[46]  Blackburn PR，Lin WL，Miller DA，et al. X-linked lymphoproliferative syndrome presenting as adult-onset multi-infarct dementia [J]. J Neuropathol Exp Neurol，2019，78（5）：460-466.

[47]  余炎炎，洪道俊.單基因遗传性脑血管病的分类和诊断[J].临床荟萃，2018，33（3）：199-207.

[48]  Siitonen M，Borjesson-Hanson A，Poyhonen M，et al. Multi-infarct dementia of Swedish type is caused by a 3′UTR mutation of COL4A1 [J]. Brain，2017，140（5）：e29.

（收稿日期：2019-09-11  本文编辑：李亚聪）

[基金项目] 江苏省高校自然科学研究重大项目（16KJA3100 06）;扬州大学研究生实践创新计划项目（XSJCX18_089）。

[作者简介] 高满满（1994.5-），女，扬州大学2017级中西医结合脑病专业在读硕士研究生，主要从事神经系统疾病的中西医结合防治的实验与临床研究。

[通讯作者] 颜丙春（1983.2-），男，博士，副教授，主要从事神经系统疾病的中西医结合防治的实验与临床研究。