脓毒症相关凝血功能障碍对脓毒症患者预后的评估价值

谢醒文，杨振宁，葛 鑫，白小翠，韩小琴

0 引 言

脓毒症是临床常见的危重症，及时诊断和治疗对改善脓毒症患者预后至关重要，早期的抗生素使用和其他集束化治疗能改善患者的预后[1-2]。脓毒症常常可导致多器官功能不全[3]，凝血功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，且和患者的预后密切相关[4]。脓毒症患者早期的凝血激活和后续的血栓形成是由多种原因导致的，激活的单核细胞和内皮细胞过表达组织因子，可导致凝血的激活[5]；另外，内皮细胞相关的抗凝通路(如蛋白C系统)被脓毒症时的促炎因子所抑制，导致纤维蛋白的产生增加和降解减少，凝血的激活和纤维蛋白降解减少导致微循环血栓形成，从而出现组织缺血和器官功能障碍，到目前为止，针对脓毒症相关的凝血功能障碍的治疗未能明显改善预后[6-7]。早期识别脓毒症相关的凝血功能障碍，了解凝血功能障碍对患者预后的影响，对判断患者病情严重程度和及时治疗至关重要。当患者诊断为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)时，往往病情已经非常严重，对改善患者预后帮助有限。脓毒症相关凝血功能障碍(sepsis-associated coagulopathy，SAC)可用来反映重症感染患者的凝血功能障碍程度，SAC由国际标准化比值(international normalized ratio，INR)和血小板计数组成[8]，SAC计算简单，所需参数在临床上较易获得，可重复性强。本研究以脓毒症患者为研究对象，评价SAC预测脓毒症患者的病情严重程度和预后的价值，为判断脓毒症患者的预后提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2014年6月至2017年6月入住我院急诊重症监护病房(emergency intensive care unit，EICU)脓毒症患者的临床资料。入选标准：患者入院时即诊断为脓毒症，脓毒症诊断标准为2016 年欧洲重症医学会与美国重症医学会联合发布的脓毒症诊断标准3.0[9]：①患者存在感染；②序贯器官功能衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)大于2分。排除标准：①入科前即存在凝血功能障碍性疾病，如血友病、血小板减少性紫癜等；②住院时间少于24 h的患者。2014年6月至2017年6月间，我院EICU共收治2769例患者，共有258例患者诊断为脓毒症，脓毒症发病率约为9.3%，其中有4例患者既往存在凝血功能障碍，入科时血小板计数低于正常水平，另有8例患者在入院24 h内死亡，根据入选标准和排除标准，共有246例患者入选本研究。

1.2方法根据INR和血小板计数将脓毒症患者分为无SAC和轻度SAC、中度SAC、重度SAC四组，取住院期间INR和血小板计数的最差值来确定SAC严重程度，见表1。统计入院时患者的性别、年龄、基础疾病、急性生理与慢性健康Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分及住院病情等，比较各组患者上述指标之间的差异，计算患者住院期间的中国弥散性血管内凝血诊断积分(Chinese DIC scoring，CDS)[10]，评价SAC严重程度和APACHE Ⅱ评分、CDS间的相关性，同时比较各组患者预后指标间的差异，预后指标包括住院病死率、住EICU时间和EICU费用。

表1 脓毒症相关凝血功能障碍(SAC)病情严重程度的定义

指标轻度SAC中度SAC重度SAC国际标准化比值(INR)1.2～1.41.4～1.6>1.6血小板计数(1000/μL)100～15080～100<80

2 结 果

2.1 各组患者基本情况比较根据SAC严重程度定义，127例(51.6%)患者无SAC，24例(9.8%)轻度SAC，54例(22.0%)中度SAC，41例(16.7%)重度SAC。各组患者在年龄、性别、基础疾病和住院期间使用机械通气方面差异无统计学意义(P>0.05)，SAC越严重，入科时APACHE Ⅱ评分及CDS越高(P<0.05)，血管活性药物的使用越多(P<0.001)，见表2。

2.2SAC分组与APACHE Ⅱ评分、CDS的相关性分析使用秩相关评价SAC分组和APACHE Ⅱ评分、CDS间的关系显示，SAC分组与APACHE Ⅱ评分和CDS呈正相关，相关系数分别为0.712和0.685(P<0.001)。

2.3各组患者的预后情况比较SAC的严重程度和患者的预后密切相关，SAC越严重，患者的住院病死率越高，住EICU时间越长，住EICU费用越高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 不同脓毒症相关凝血功能障碍(SAC)严重程度患者基本情况比较

项目无SAC组(n=127)轻度SAC组(n=24)中度SAC组(n=54)重度SAC组(n=41)P值年龄(岁)61±8.3268±6.3672±7.6264±9.730.132男性[n(%)]56(44.1)12(50.0)30(55.6)26(63.4)0.457APACHEⅡ评分14.3±2.815.6±2.519.2±2.122.3±3.50.026CDS1.2±0.33.6±0.76.9±1.610.2±2.9<0.001基础疾病[n(%)] 高血压病26(20.5)6(25.0)9(16.7)11(26.8)0.452 糖尿病42(33.1)7(29.2)15(27.8)15(36.7)0.326 心力衰竭10(7.9)3(12.5)6(11.1)4(9.8)0.653 慢性阻塞性肺疾病15(11.8)5(20.8)10(18.5)8(19.5)0.832 慢性肾功能不全17(13.4)3(12.5)8(14.8)3(7.3)0.236 肝硬化3(2.4)2(8.3)6(11.1)7(17.1)0.431使用血管活性药[n(%)]70(55.1)15(62.5)39(72.2)33(80.5)<0.001机械通气[n(%)]65(51.2)17(70.8)36(66.7)37(90.0)0.147

APACHE Ⅱ: 急性生理与慢性健康Ⅱ评分;CDS:中国弥散性血管内凝血诊断积分

表3 不同脓毒症相关凝血功能障碍(SAC)严重程度患者的预后情况比较

指标无SAC组(n=127)轻度SAC组(n=24)中度SAC组(n=54)重度SAC组(n=41)P值住院病死率(%)30(23.6)6(25.0)22(40.7)22(53.7)0.031住EICU时间(d)5.2±1.36.1±1.77.3±3.68.5±3.80.011住EICU费用(万元)6.3±1.47.2±2.49.1±3.711.7±5.20.005

3 讨 论

脓毒症是重症监护病房的常见疾病，具有发病率高、预后差的特点。脓毒症时的大量炎性介质及细胞因子的激活和释放、内皮系统的破坏均可导致患者凝血功能紊乱，大量微血栓形成，微循环障碍，进而导致多脏器功能不全[11]。脓毒症相关的凝血功能紊乱严重影响患者预后，及时正确地评估脓毒症患者合并的凝血功能紊乱，对改善患者预后有重要帮助。

本研究回顾性分析我院EICU脓毒症患者的临床资料，将患者分为无SAC、轻度SAC、中度SAC和重度SAC四组，评价SAC严重程度和脓毒症患者预后的关系。结果表明SAC与APACHE Ⅱ的具有良好的相关性，SAC能在一定程度上预测脓毒症患者的病情严重程度和预后，SAC越严重，脓毒症患者的病死率越高。

DIC是脓毒症患者死亡的独立危险因素[12]。DIC表现为全身凝血及纤溶的严重紊乱，最终导致患者出现广泛的出血和多脏器功能不全[13]。既往研究表明，脓毒症患者DIC的发生率为30%～59%，DIC是脓毒症的晚期并发症，脓毒症患者合并DIC时死亡率极高，可达28%～43%[14]。用DIC来预测脓毒症患者的预后具有滞后性的缺点，SAC由INR和血小板计数组成，当患者被诊断为脓毒症时即可进行SAC严重程度分级，本研究表明，SAC分级越高的患者病死率越高，同时住ICU时间和花费也越大，所以，与DIC的诊断相比，SAC更具有预测患者预后的价值。

APACHEⅡ评分是常用的预测危重病患者预后的评分方法，APACHE Ⅱ评分预测患者的病死率准确率可达86%[15]，计算APACHE Ⅱ评分所需参数较多，当患者既往病史不详时，不能准确计算APACHE Ⅱ评分，SAC只需INR和血小板计数，所需参数较少，参数容易获得。本研究表明，SAC和APACHE Ⅱ评分具有良好的相关性，相关系数为0.712，SAC在一定程度上代替APACHE Ⅱ评分来预测患者的预后。2017年中华医学会血液学分会血栓与止血学组发布了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(Chinese DIC scoring system，CDSS)[10]，本研究计算患者的CDS，研究SAC严重程度和CDS间的相关，结果表明两者具有良好的相关性，相关系数为0.685。

同时，在本研究中，SAC越严重，患者在住院过程中血管活性药物的概率就越大，重症SAC患者血管活性药物使用率为80.5%，对于脓毒症患者来说，血管活性药物使用剂量越大，预后越差[16]，从这方面来讲，SAC也能在一定程度上反映脓毒症患者的预后。

本研究中，SAC由患者入科时的INR和血小板计数组成。脓毒症患者经常合并血小板计数的减少，合并血小板计数减少时，患者出血风险明显增加，脓毒症患者血小板减少的原因是多方面的，脓毒症时，血小板的生存减少和消耗增多是血小板减少的重要原因，内皮细胞对血小板的隔离作用也在血小板减少中发挥一定的作用[17]。同时，血小板可以直接与病原微生物结合，也可通过血清蛋白与病原微生物间接结合，从而发挥重要的固有免疫作用[18]。既往研究表明，当脓毒症患者的血小板低于基础值的50%或血小板减少超过4 d，患者的病死率增加4至6倍[19]，血小板减少是脓毒症患者死亡的独立危险因素[20]。INR也与脓毒症患者的预后存在相关性，脓毒症诊断标准3.0也将INR作为脓毒症的诊断标准之一。本研究将INR和血小板计数结合起来，组成SAC分级，用于预测脓毒症患者的预后，结果表明，SAC分级越严重，脓毒症患者的死亡率越高。

本研究结果对于其他脓毒症相关凝血功能障碍的研究也有一定的帮助，对于致力于改善脓毒症合并凝血功能障碍患者预后的研究来说，选择可能发生凝血功能障碍的研究对象至关重要，在本研究中，SAC在临床上简单易行，能很好地预测患者的死亡率，特别是中重度SAC患者具有较高的死亡率，在以脓毒症导致的严重凝血功能障碍的前瞻性研究中，本研究中提供的SAC可为这类研究提供入组标准。

总之，本研究回顾性分析我院EICU脓毒症患者的临床资料，根据入科时的INR和血小板计数来确定患者的SAC诊断，结果表明：SAC与APACHE Ⅱ评分具有良好的相关性，SAC能在一定程度上预测脓毒症患者的病情严重程度和预后，SAC可为判断脓毒症患者的预后提供理论基础。