HBsAg定量检测对恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药后复发的预测效能

汤雄 黄洁

[摘要]目的 探討乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）定量检测对恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎患者停药后复发的预测效能。方法 回顾性分析2016年1月～2017年1月我院收治的83例使用恩替卡韦治疗并达到停药标准的门诊慢性乙型肝炎患者的临床资料，按照随访1年是否发生病毒学复发情况，分为复发组（60例）和未复发组（23例）。比较复发组和未复发组的临床资料;比较复发组停药6、12个月的不同HBsAg定量水平复发程度;分析HBsAg定量预测复发组恩替卡韦停药后的诊断效能。结果 复发组的基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）和停药时HBsAg定量水平高于未复发组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组的性别、年龄、基因型别、肝硬化发生率和基线乙肝病毒DNA（HBV DNA）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。复发组停药12个月的不同HBsAg定量水平复发率高于停药6个月，差异有统计学意义（P<0.05）。HBsAg定量预测恩替卡韦停药复发的曲线下面积（AUC）为0.911（95%CI：0.828～0.962），HBsAg定量的最佳截断值为1.957 log10IU/ml，灵敏度与特异性分别为85.00%、98.00%。结论 HBsAg定量水平随着复发时间延长，预测意义更大，HBsAg定量检测预测恩替卡韦停药后复发具有较高的诊断效能。

[关键词]慢性乙型肝炎;恩替卡韦;乙肝表面抗原定量;停药复发;随访;复发率

[中图分类号] R512.6+2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）2（a）-0036-04

Predictive efficiency of quantitative detection of HBsAg on relapse of chronic hepatitis B patients with negative HBeAg treated with Entecavir

TANG Xiong   HUANG Jie▲

Department of Liver Diseases， the Third People′s Hospital of Jiujiang City， Jiangxi Province， Jiujiang   332000， China

[Abstract] Objective To investigate the predictive efficiency of quantitative detection of Hepatitis B virus surface antigen （HBsAg） on the relapse of entecavir in patients with Hepatitis B virus antigen （HBeAg） negative chronic hepatitis B after discontinuation. Methods The clinical data of 83 outpatients with chronic hepatitis B treated with Entecavir from January 2016 to January 2017 were analyzed retrospectively， the patients were divided into relapse group （60 cases） and non relapse group （23 cases） according to the follow-up of 1 year， whether there was virological recurrence or not. The clinical data of relapse group and non relapse group were compared. The recurrence degree of HBsAg were compared in the relapse group at 6 and 12 months after drug withdrawal. Quantitative prediction of diagnostic efficacy of entecavir in relapsed group by HbsAg was analyzed. Results The baseline alanine aminotransferase （ALT）， and HBsAg quantitative levels at the time of withdrawal were higher in the relapse group than those in the non-relapse group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in gender， age， genotype， and incidence of cirrhosis and baseline Hepatitis B virus DNA （HBV DNA） between the two groups （P>0.05）. The recurrence rate of different HBsAg quantitative levels in the relapse group at 12 months of discontinuation were higher than those at the 6 months of discontinuation， the difference was statistically significant （P<0.05）. The area under the curve （AUC） for quantitative prediction of HBsAg discontinuation of entecavir withdrawal was 0.911 （95%CI：0.828-0.962）. The optimal cutoff value for HBsAg quantification was 1.957 log10IU/ml， and the sensitivity and specificity were 85.00% and 98.00%， respectively. Conclusion Quantitative HBsAg level is more significant with the relapse time， and HBsAg quantitative detection has a higher diagnostic efficacy to predict relapse after entecavir discontinuation.

[Key words] Chronic hepatitis B; Entecavir; Hepatitis B surface antigen quantitative; Drug withdrawal and relapse; Follow-up; The recurrence rate

2015年世界卫生组织（WHO）颁布的首部关于乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）的预防、管理和治疗指南中指出，全世界目前有2.4亿慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者，每年约有100万HBV感染者死于CHB、肝硬关化及肝癌[1]。恩替卡韦作为一线抗病毒治疗药物，在CHB治疗中具有较好的治疗效果，虽然在CHB初治患者中很少出现耐药性，但经过治疗的患者在接受恩替卡韦治疗并达到停药标准后仍可能出现HBV复制，影响治疗效果，降低依从性[2]。近年来，乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）定量在临床中的应用价值越来越显著，不仅可以更好地定义CHB功能学和完全治愈等临床治疗终点[3]，国内文献报道，HBsAg及HBV核心相关抗原（HBV core-associated antigen，HBcrAg）定量水平与肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）浓度密切相关[3-4]。本研究通过对83例CHB患者接受恩替卡韦治疗并停用后长达1年的随访研究，旨在探讨HBsAg定量检测对恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒e抗原（Hepatitis B virus e antigen，HBeAg）阴性CHB患者停药后复发的预测效能，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2016年1月～2017年1月我院收治的83例使用恩替卡韦治疗并达到停药标准的门诊CHB患者的临床资料，按照随访1年是否发生病毒学复发情况，分为复发组（60例）和未复发组（23例）。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①接受恩替卡韦治疗至少2年以上，诊断均符合2015版《慢性乙型肝炎防治指南》的停药标准[2]者;②符合CHB抗病毒指征，HBeAg阴性的CHB患者，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥2倍正常上限，HBV DNA≥4 log10IU/ml[5];③同意签署知情同意书，能接受治疗和随访的患者。排除标准：①接受恩替卡韦治疗前，经影像学或肝活检诊断为肝硬化、或疑似肝硬化的患者;②合并恶性肿瘤疾病的患者;③妊娠期、哺乳期女性;④随访期间接受抗病毒治疗者。

1.2治疗方法

83例患者均给予恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：86901523001751，规格：0.5 mg/片），0.5 g/d，治疗过程中跟踪随访。于清晨空腹采集所有患者的静脉血，定量检测肝功能、HBV DNA及乙肝两对半并及时送检。

1.3观察指标及评价标准

比较复发组和未复发组的临床资料;比较复发组停药6、12个月的不同HBsAg定量水平复发程度;分析HBsAg定量预测复发组恩替卡韦停药后的诊断效能。①临床资料包括性别、年龄、基线ALT水平、基因型别占比、肝硬化发生率、基线HBV DNA载量及停药时HBsAg定量。采用5800型全自动生化分析仪（美国贝克曼）和美国贝克曼原装进口试剂（批号：AUZ6508）检测ALT水平;采用购自广州达安基因股份有限公司的试剂盒（批号：2019003）定量检测HBV DNA载量;采用美国雅培i-2000全自动化学发光免疫分析仪和美国雅培原装进口试剂（批号：L172110）定量检测HBsAg。

1.4统计学方法

采用统计学软件SPSS 17.0分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;不符合正态分布者，转换为正态分布后进行统计学分析;计数资料以率表示，采用χ2检验;采用受试者工作特征（ROC）曲线分析HBsAg定量检测对停药复发的预测价值;采用Medcalc软件分析HBsAg定量在停药复发中的灵敏度和特异性，并计算曲线下面积（AUC）及95%的可信区间（CI），以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者临床资料的比较

复发组患者的基线ALT水平、停药时HBsAg定量水平均明显高于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者的性别、年龄、基因型别占比、肝硬化发生率、基线HBV DNA载量比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2复发组停药6、12个月不同HBsAg定量水平复发程度的比较

复发组停药12个月的不同HBsAg定量水平复发率高于停药6个月，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 HBsAg定量预测复发组恩替卡韦停药后的诊断效能情况

HBsAg定量预测恩替卡韦停药复发的AUC为0.911（95%CI：0.828～0.962），Z值12.80，P<0.05，HBsAg定量的最佳截断值为1.957 log10U/ml，灵敏度与特异性分别为85.00%、98.00%（图1）。

3讨论

近年来，随着核苷类似物在临床中的广泛应用，为CHB患者提供了一个有效的抗病毒治疗方法并取得了较好的治疗效果，降低了CHB转变成肝硬化及肝细胞癌的风险。随着治疗时间的延长，该药没有明确的停药标准，有些患者自行停药降低了治疗依从性，导致临床复发使病情较治疗前更加严重，对患者的生命构成了严重威胁[6]。恩替卡韦是强效、低耐药的一线抗病毒药物，有文献报道，恩替卡韦治疗后的近期表面抗原定量水平下降率、ALT復常率和HBV DNA低于检测下限的比率均较高，但远期复发风险较高[7]。

本研究对83例HBeAg阴性使用恩替卡韦达到停药标准的CHB患者进行1年的跟踪随访，复发组患者的基线ALT水平、停药时HBsAg定量水平均明显高于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者的性别、年龄、基因型别占比、肝硬化发生率、基线HBV DNA载量比较，差异无统计学意义（P>0.05），与王昌生等[8]肝硬化是影响恩替卡韦停药后复发的独立危险因素不一致。

Chen等[9-10]研究认为HBeAg阴性的CHB患者经恩替卡韦治疗达到标准停药后，第6个月的HBsAg定量检测水平对患者是否会临床复发或者持续免疫应答具有预测价值，同样在停药6、12个月的HBV DNA病毒载量与临床复发具有很大的相关性。Lee等[11]研究显示，应用恩替卡韦治疗患者的复发情况分析，高水平HBsAg定量患者近期复发风险是低水平的2.251倍。周朝晖[12]研究显示，随访6、12个月的复发情况与抗病毒治疗的疗程和治疗前基线HBV DNA载量有关，疗程越长，复发的概率越低。本研究结果显示，复发组停药12个月的不同HBsAg定量水平复发程度高于停药6个月，差异有统计学意义（P<0.05），提示随访6个月的不同HBsAg定量水平对临床复发预测价值不明显，随访12个月的不同HBsAg定量水平对恩替卡韦治疗HBeAg阴性的CHB患者停药后的临床复发有明显的预测价值。

Hung等[13]研究显示，HBsAg定量检测水平在HBeAg阴性的CHB患者未持续使用核苷类似物导致肝癌中有很大的预测价值，通过COX回归分析显示，HBsAg定量水平是核苷类似物停药后导致肝癌的独立危险因素，且研究显示，HBsAg定量水平在300 IU/ml是HBeAg阴性的CHB患者产生持续免疫应答或免疫耐受的截断值。

血清中HBsAg定量检测不仅反映HBV与肝细胞的免疫应答的平衡关系，更能真实地反映cccDNA的复制水平，恩替卡韦只是抑制了HBV DNA的复制，但对于肝细胞内的cccDNA没有清除作用，而cccDNA可存活7～14年，只有肝细胞凋亡后才清除[14]。但cccDNA检测方法复杂且昂贵，因此，经济并能快速定量检测的HBsAg成为目前临床首选反映肝细胞内cccDNA的复制水平的因子之一[15]。本研究应用ROC曲线对HBsAg定量预测恩替卡韦停药后的复发效能，即灵敏度和特异度均高于85.00%。

综上所述，HBsAg定量检测可以作为恩替卡韦治疗后停药复发的预测因子，HBeAg阴性的CHB恩替卡韦抗病毒治疗是一个长期的过程，特别是高浓度的HBsAg患者建议延长治疗疗程，降低远期的临床复发率。

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（收稿日期：2019-07-09  本文編辑：刘克明）