尿酸联合中性粒细胞/淋巴细胞比值预测非瓣膜性心房颤动病人左心房血栓的价值分析

非瓣膜性心房颤动(NVAF)是中老年心血管病人常见的慢性心律失常，其危害性大，NVAF不仅显著增加病人卒中风险，同时与心力衰竭的发生密切相关[1]。左心耳是NVAF形成血栓的主要部位，早期预测左心房血栓，对于降低血栓栓塞事件的发生率，具有重要的临床意义。经食道心脏超声心动图(TEE)是诊断左心房有无血栓形成的金标准，但该检查具有有创性，存在一定风险，导致临床的广泛运用受到一定局限[2]。心房颤动的发生机制，目前尚未阐明，一些研究认为，心房颤动的发生与心房组织重构及电重构等因素相关，但近年来，相关研究显示，炎症在心房颤动的发生过程中具有重要作用[3]。一些炎性标志物如C-反应蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)等在心房颤动病人体内水平显著升高，并且与心房颤动的持续时间及复发相关[4]。尿酸作为人体嘌呤代谢的终产物，其水平升高可促进炎症、氧化应激活性增强，相关研究显示，尿酸水平升高是NVAF发生的独立危险因素[5]。NLR作为体内炎性反应激活的有效指标，其与NVAF发生、射频消融术后复发密切相关[6]。本研究通过分析NVAF病人尿酸和NLR水平与左心房血栓形成的关系，探讨尿酸联合NLR对NVAF病人左心房血栓形成的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月—2018年1月重庆市人民医院收治住院的疑似存在左心房血栓的NVAF病人350例作为研究对象，其中男193例，女157例，年龄41～86岁，中位年龄68.4岁。入选标准：符合2010年欧洲心脏病协会制定的《心房颤动管理指南》的诊断标准[7]；病人24 h动态心电图提示心房颤动；超声心动图排除瓣膜性疾病。排除标准：心脏瓣膜性疾病、甲亢性心脏病、先天性心脏病等病人；存在严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫性疾病的病人；近期3个月服用影响尿酸代谢的药物；存在严重感染等对NLR产生影响的疾病。该研究获得了重庆市人民医院伦理委员会批准，并征得了研究对象的书面知情同意。根据病人有无血栓分为血栓组与非血栓组。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集 详细记录入选病人的临床资料，包括年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟史、高血压、糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性脑卒中、房颤类型及房颤病程等。根据CHADS2及CHA2DS2-VASc评分标准，计算其评分情况。

1.2.2 实验室检查 所有病人入院后次日清晨抽取空腹静脉血，采用贝克曼全血细胞分析仪检测血常规，包括白细胞计数(WBC)、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、NLR等指标。采用罗氏全自动生化分析仪检测肾功能(肌酐、尿酸)、肝功能等指标。

1.2.3 经食道超声心动图 所有行TEE检查的病人，检查前均签署知情同意书，同时禁食8 h。根据TEE所显示的结果将NVAF病人分为左心房血栓组(65例)和无左心房血栓组(285例)。左心房血栓形成定义为病人经TEE检查提示左心房存在固定或移动的团块回声。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病及冠心病等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但血栓组充血性心力衰竭、缺血性脑卒中等发生率明显高于非血栓组，心房颤动分型中的持续性心房颤动发生率明显高于非血栓组，同时心房颤动病程较非血栓组更长；与非血栓组比较，血栓组CHADS2、CHA2DS2-VASc评分、尿酸及NLR水平明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 左心房血栓形成的Logistics回归分析 单因素分析结果显示，充血性心力衰竭、缺血性脑卒中、持续性心房颤动、心房颤动病程、CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、尿酸及NLR是左心房血栓形成的相关因素。以血栓形成为因变量，上述具有统计学意义的相关因素为自变量，进一步通过多因素Logistic回归分析，结果显示持续性心房颤动、心房颤动病程、CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、尿酸及NLR是病人血栓形成的独立危险因素。详见表2。

2.3 相关性分析 血栓组病人尿酸水平与CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分呈正相关(r=0.702，P=0.022；r=0.698，P=0.025)；NLR与CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分呈正相关(r=0.672，P=0.028；r=0.661，P=0.030)；血栓组病人尿酸与NLR水平呈显著正相关(r=0.752，P=0.017)。

2.4 ROC曲线分析 通过ROC曲线分析发现，以尿酸 449.6 μmol/L为截断点预测NVAF病人左心房血栓形成的敏感性和特异性分别为83.0%和66.7%，ROC曲线下面积为0.812[95%CI(0.689，0.882)]。以NLR 3.1 N/L 为截断值预测NVAF病人左心房血栓形成的敏感性和特异性分别为80.5%和83.3%，ROC曲线下面积为0.823[95%CI(0.721，0.897)]。两者方法联合诊断，敏感性和特异性分别为88.9%和85.0%，ROC曲线下面积为0.842[95%CI(0.748，0.932)]。详见表3、图1。

表3 采用尿酸、NLR及两者联合诊断的结果比较

图1 血清尿酸、NLR及两者联合诊断的ROC曲线

3 讨 论

NVAF是一种以房律紊乱为特点的心律失常，其发生率正呈逐年上升趋势。心心房颤动动是血栓栓塞事件发生的最重要危险因素之一，有研究显示，NVAF并发缺血性脑卒中事件的风险是正常人的5倍以上，并且由心房颤动动引发的卒中占所有脑卒中的20%以上[8]。因此，如何早期对NVAF病人血栓形成风险进行评估，对于降低血栓事件的发生率，具有重要的临床意义。TEE是目前最常用的诊断左心房血栓的临床手段，具有较高的敏感性和特异性，但TEE为侵入性检查，存在一定的风险，故需寻找一项非侵入性检查，对于有效地评估左心房血栓具有重要临床价值。目前，临床评价心心房颤动动病人栓塞风险的方法较多，最常用的包括CHADS2及CHA2DS2-VASc评分等[9]。近年来，NVAF与炎症反应水平密切相关，寻找NVAF病人左心房血栓形成的危险因素，从而针对性地进行防治，已成为临床研究的热点。

目前，NVAF的发生机制尚未完全阐明，相应研究认为，NVAF的发生与年龄、基础疾病、心房组织重构及电重构等因素密切相关[10]。近年来，相关研究显示，炎症反应在NVAF的发生过程中也起着重要的作用[11]。一些研究已证实，炎性标志物如C反应蛋白、尿酸、红细胞分布宽度与NVAF发生有关，同时也是血栓事件发生的独立危险因素[12]。尿酸作为人体嘌呤代谢产物，其是心血管不良事件的重要独立危险因素之一，随着病人体内尿酸水平升高，急性心肌梗死的发生率呈显著增高趋势[13]。NLR是一个重要的炎性指标，NLR与冠状动脉旁路移植术后的新发心房颤动有关，同时也是心房颤动病人射频消融术后复发的独立预测因子[14]。在本研究中，通过检测NVAF病人血清尿酸及NLR水平，结果显示NVAF并发左心房血栓形成的病人血清尿酸及NLR水平较非血栓形成者升高，表明尿酸和NLR可能与NVAF并发左心房血栓的发生密切相关。进一步通过多因素Logistic回归分析，结果显示持续性心房颤动、心房颤动病程、CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、尿酸及NLR是病人血栓形成的独立危险因素。CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分是临床常用的心房颤动病人卒中风险评分，其评分越高，卒中风险越高。通过相关性分析显示，尿酸及NLR水平与病人CHADS2评分及CHA2DS2-VASc评分具有显著相关性。有研究证实，尿酸可直接促进低密度脂蛋白的氧化及脂质的过氧化，引起氧自由基生成显著增加，从而损伤内皮细胞，其次，高尿酸可激活体内血小板，促进血小板的黏附与聚集，导致血栓形成[15]。心房颤动病人由于体内炎症及氧化应激水平增高，可导致血液高凝，NLR可有效反映体内炎症水平，对血栓形成具有一定预测价值[16]。本研究通过ROC曲线分析血清尿酸及NLR水平对NVAF并发左心房血栓形成的评估价值，结果显示两项指标进行联合，其诊断敏感性和特异性分别为88.9%和85.0%，ROC曲线下面积为0.842，其诊断的价值较高。

综上所述，炎症反应可能是NVAF发生及并发左心房血栓形成的重要因素之一。本研究结果显示，NVAF并发左心房血栓病人血清尿酸和NLR水平显著高于非血栓组，尿酸和NLR作为NVAF并发左心房血栓形成的独立危险因素，两者联合对NVAF病人左心房血栓形成，具有一定的预测作用。临床通过改善病人体内炎症状态，降低尿酸及NLR水平，可能对降低NVAF病人左心房血栓形成，具有显著作用。但本研究也存在一定的局限性，由于NVAF并发左心房血栓病人样本量偏少，需要进一步加大样本量，采用多中心联合方式对血清尿酸联合NLR在评估NVAF并发左心房血栓形成的评估价值方面进一步的研究。