血浆视黄醇结合蛋白4水平与PCI术后支架内再狭窄的相关性研究

冠心病为目前威胁人类健康的最主要疾病之一，近年来，随着介入治疗的发展，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已经成为治疗冠心病的最基本、最有效、最重要手段之一[1]。但是，支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的出现，影响了PCI术后远期预后，并在一定程度上限制了冠状动脉介入治疗的进一步发展[2]。因此，ISR成为冠状动脉介入医师亟须解决的问题之一。ISR的具体发病机制尚未完全明确，可能与血管弹性回缩、炎症反应、血管重构等有关[3-5]。既往研究表明，视黄醇结合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)为脂肪源性的细胞因子，其参与介导了慢性炎症反应，促进胰岛素抵抗，影响糖代谢等过程[6]，这些均为冠心病重要危险因素。目前对于RBP4的研究大多为其与冠心病相关性及机制研究，而关于RBP4与PCI术后ISR的研究较少。因此，本研究旨在探讨RBP4水平与ISR的相关性，为进一步探索ISR的危险因素提供新的研究方向和思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年 1月—2017年 7月在我院接受PCI术，并在6～12个月进行复查冠状动脉造影的病人105例。所有病人均符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》中PCI术的适应证[7]。纳入标准：①首次冠状动脉造影检查中至少有一支血管狭窄程度≥75%，并植入药物洗脱支架；②PCI术后6～12个月后因胸痛及其他原因进行冠状动脉造影复查。排除标准：①既往曾接受过冠状动脉搭桥术；②合并心肌炎、心包疾病、心肌病、先心病、心脏瓣膜病等其他结构性心脏病的病人；③合并严重肝肾功能障碍、凝血功能障碍及其他血液病病人；④合并急慢性感染、结缔组织病等。

1.2 方法 所有病人术前均服用300 mg阿司匹林和氯吡格雷负荷剂量，术中酌情予以3 000～10 000 U普通肝素抗凝。采用股动脉或桡动脉入路，参考《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》完成冠状动脉造影和PCI。术后给予低分子肝素5 000 U皮下注射，持续5～7 d，并在双联抗血小板的基础上给予标准冠心病二级预防治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 资料收集 收集所有入选病人的一般资料(年龄、性别、高血压、糖尿病病史等)；收集病人血生化检测指标，包括RBP4、血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等，以上指标均由我院检验室测定。

1.3.2 分组 PCI术后复查冠状动脉造影显示PCI靶血管支架内或支架近端和远端边缘5 mm以内管腔直径狭窄≥50%[8]。所有病人根据此标准分为ISR组和非ISR组。

2 结 果

2.1 ISR组与非ISR组基线资料比较 12例病人发生ISR。两组年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、血糖、总胆固醇、三酰甘油以及高密度脂蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。ISR组血浆RBP4水平显著高于非ISR组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 ISR组与非ISR组基线资料比较

2.2 ISR组与非ISR组病变特征比较 ISR组与非ISR组支架直径、支架长度、病变部位以及植入支架数量的分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 ISR组与非ISR组病变特征比较 单位：例(%)

2.3 RBP4水平与ISR的多元Logistic回归分析 多元Logistic回归模型中，RBP4以连续性变量进入模型，在未校正模型中，RBP4每增加5 μg/mL，ISR风险增加34%[OR=1.34，95%CI(1.20，3.19)]。在校正相关混杂因素后，结果趋势未发生明显改变，RBP4每增加5 μg/mL，ISR风险增加36%[OR=1.36，95%CI(1.24，3.48)]。详见表3。

表3 RBP4水平与支架内再狭窄的多元Logistic回归分析

注：①校正模型校正了年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、支架数量、支架长度、病变部位、支架直径。

3 讨 论

PCI术在临床的广泛应用，不但提高了冠心病病人的生存率，而且进一步改善了冠心病病人的生活质量。由于PCI术后ISR的出现，成为阻碍PCI术进一步发展和影响PCI术后病人生存质量的一个重要原因。关于ISR的具体发生机制尚未完全明确，目前认为主要与3个因素有关：①病人本身的危险因素，如糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒等；②冠状动脉病变的相关因素，如冠状动脉病变类型、病变长度、病变部位等；③手术相关因素，如操作者的经验等[9]。此外，炎症反应、血管内膜增生与血管重构等也被证实参与了ISR的发生与发展[4-5]。 RBP4由Yang等[10]于2005年哈佛医学中心利用基因芯片鉴定出来的一种新的脂肪因子，并在随后受到广泛关注。既往研究显示，RBP4与心血管疾病关系密切。侯晓雯等[11]对中国人群进行的1项Meta分析中，纳入了10篇文献共1 698例病人，通过分析发现，RBP4水平较高者与较低者相比，可能更易患冠心病。郭继芳等[12]也得出类似的结论，其发现冠心病人群血浆RBP4水平显著高于正常对照组人群。此外，另有研究报道显示，RBP4与冠状动脉病变严重程度亦呈正相关。高兰兰等[13]对RBP4水平与冠状动脉Gensini积分进行分析，发现二者呈正相关(r=0.859，P<0.01)。RBP4与冠心病以及冠状动脉病变程度关系密切，但RBP4与PCI术后ISR研究甚少。本研究通过分析发现，ISR组RBP4水平相较于非ISR组高，在校正相关危险因素后，RBP4能够独立增加ISR的发生风险。

在ISR的发生机制中，炎症反应被认为参与了ISR的发生与发展。球囊扩张和支架置入损伤血管内膜，且支架作为异物会引起机体的免疫应答，特别是支架损伤血管中膜层后，循环中的炎性细胞，如T淋巴细胞、单核巨噬细胞迁移并黏附于损伤部位，引起冠状动脉炎症；支架置入后持久牵拉血管可致血管中层持久的慢性炎症反应，刺激内膜增生。内膜剥脱、中膜损伤后，血管平滑肌细胞过度增殖、迁移，也是ISR病理改变的主要环节。RBP4被证实与脂联素、白细胞和C反应蛋白浓度相关，提示RBP4在促炎症反应的过程中起到重要作用[14]。此外，RBP4也能够促进胰岛素抵抗，加速动脉硬化进展[6]，推测其可能是导致ISR发生主要原因。

本研究亦存在以下的局限性：首先，本研究仅分析了由于胸痛等原因进行冠状动脉造影复查的人群，未对所有进行过PCI术的人群进行分析，存在人群的选择性偏倚；其次，在多元Logistic回归模型中，尽管对相关的危险因素进行了校正，但仍然存在潜在的混杂因素，如操作者的经验等；最后，本研究样本量小，不能进行进一步的亚组分析探讨可能的修饰因子。总之，本研究结论需要进一步大样本、前瞻性的纵向队列研究来证实。