加巴喷丁治疗咽喉反流性疾病的疗效评价

李海洲 李巍 那学武 徐耸 朱丽明

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease，LPRD）是指胃酸、胃的内容物以及嗳气反流到咽喉部，导致以咽喉部症状为主的相关疾病，统称为咽喉反流性疾病。临床表现为咽喉部有异物感或癔球感、慢性咳嗽、咽喉疼痛、声嘶、发音困难、口臭、咽干、呼吸困难、喉痉挛及咽喉分泌物增多等症状，喉镜下可出现杓间及声带后连合区域黏膜水肿增生、环后区水肿红斑、声带弥漫性充血、喉室变浅或消失，严重时可出现肉芽肿、环杓关节僵硬、声门下狭窄等喉部体征[1]。LPRD 的发病率逐年增加，我国福州的发病率为5%[2]，但国外发病率明显偏高，有些国家甚至达到了34.39%[3]。目前质子泵抑制剂联合胃肠动力药物是治疗LPRD 的首选方法，而且取得了较好的疗效，但是对于一些反酸高敏者来说，效果并不理想。本研究探讨加巴喷丁治疗LPRD 的疗效，尤其对一些反酸高敏者，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2016年3月～2018年1月我院确诊的LPRD 患者128 例，随机分成两组，实验组66 例，其中男36 例，女30 例，平均年龄（48.69± 7.23）岁；对照组62 例，其中男29 例，女33 例，平均年龄（49.26±8.31）岁。纳入标准：①患者有咽喉反流症状，每日＞3 次；②反流症状指数量表（reflux symptomindex，RSI）＞13 分，反流体征指数量表（reflux finding score，RFS）＞7 分；③无肝肾功能异常；④对该治疗药物无过敏史；⑤患者为初诊且未进行过药物治疗；⑥无呼吸道、咽部、鼻窦感染和肿瘤；⑦排除孕期及哺乳期妇女；⑧无精神类疾病并且能够良好遵从医嘱。所有患者自愿参加并签署知情同意书，通过医院伦理委员会审批。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法对照组给予奥美拉唑肠溶胶囊20mg口服，2 次/d；莫沙必利5mg 口服，3 次/d。实验组在对照组基础上加用加巴喷丁300mg 口服，1 次/d，1 周后改为加巴喷丁300mg 口服，3 次/d。治疗8周后评价两组的疗效。

1.3 疗效评估

1.3.1 量表评分 记录治疗前后RSI、RFS 量表评分，用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估症状好转程度。显效指症状基本消失，RSI≤13 分；有效指症状改善50%以上，RSI 降低，但仍＞13 分；无效指症状无好转，RSI 无降低[4]。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 24 h 食管内pH 值 先用食管压力计测压定位食管下和食管上括约肌的位置，将食管探针放在食管下括约肌上方5cm 处，将喉咽部探针放在食管上括约肌上方2cm 处，记录治疗前后两个通道pH＜4的时间占总时间的百分比[5]。

1.3.3 咽部胃蛋白酶检测 按照人胃蛋白酶酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（北京绿源伯德生物科技有限公司）说明书操作，胃蛋白酶水平＞0.1081ng/ml为阳性[6]。

1.3.4 不良反应 记录相关不良反应情况，如头痛、嗜睡、复视、共济失调、疲劳、眼球震颤、头晕、恶心、呕吐、鼻炎。少见遗忘、忧郁、易激动和精神改变[7]，如果发生严重的不良反应则及时停药。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间均数比较采用t检验；计数资料用率表示，比较采用卡方检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组RSI、RFS 评分及治疗有效率比较治疗前两组RSI、RFS 评分差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后实验组RSI、RFS 评分低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。实验组治疗有效率为95.45%，高于对照组的83.87%，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表1 两组患者治疗前后RSI、RFS 评分比较（±s）

表1 两组患者治疗前后RSI、RFS 评分比较（±s）

组别 n RSI 评分 t P RFS 评分 t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 66 20.34±2.58 7.32±2.42 6.78 0.00 11.35±2.64 3.83±1.98 3.68 0.00对照组 62 19.56±3.02 10.0±3.15 5.84 0.00 10.37±2.98 5.67±1.68 3.16 0.00 t 0.66 2.78 0.72 2.53 P 0.51 0.01 0.70 0.01

表2 两组患者治疗有效率比较[n（%）]

2.2 两 组24h 食管 内pH 监 测两组24h 食 管内pH＜4 时间占总时间的百分比在治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3 两组咽部胃蛋白酶检测两组咽部胃蛋白酶检测阳性率在治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.4 两组不良反应比较实验组不良反应发生率为6.06%（4/66），对照组为4.84%（3/62），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

表3 两组患者治疗前后24h 食管内pH＜4 时间占总时间的百分比比较（±s，%）

表3 两组患者治疗前后24h 食管内pH＜4 时间占总时间的百分比比较（±s，%）

组别 n 治疗前 治疗后 t P 实验组 66 12.34±1.94 2.73±1.04 3.98 0.00对照组 62 11.71±1.78 2.86±0.96 3.86 0.00 t 0.67 0.46 P 0.50 0.82

表4 两组患者治疗前后咽部胃蛋白酶检测阳性率比较[n（%）]

3 讨论

LPRD 目前是耳鼻咽喉门诊常见的慢性疾病之一，占门诊患者的4%～10%，而且其发病率逐年增加，近10年LPRD 受到国内外学者的重视并做了大量研究。LPRD 的发病机制是否与胃食管反流有关还存在争议[8，9]。Nino 等[10]通过建立胃食管反流及咽喉反流的动物模型前后分别测定反流图像评分，结果无显著差异，认为胃食管反流性疾病和咽喉反流性疾病是两个不同的整体，胃食管反流和咽喉病变无关。但大多数学者认为胃食管反流是LPRD 的主要病因，胃食管反流的酸性物质及胃蛋白酶直接刺激咽喉部黏膜，引起碳酸酐酶、E-钙粘蛋白、鳞状上皮蛋白、热休克蛋白等的变化，导致喉黏膜损伤及不适，引起相关咽喉病变[11]。此外，迷走神经反射也是引发LPRD 的原因之一，胃食管反流物或反流气体能够刺激食管远端，引起迷走神经反射，诱发慢性咳嗽和清嗓，损伤声带黏膜[12]，同时迷走神经反射可引起食管扩张和食管括约肌松弛反射，使反流物进入咽喉部引起咽喉黏膜损伤。研究者们发现喉癌、食管腺癌、儿童分泌性中耳炎、喉狭窄、喉软化病、喉喘鸣、慢性鼻-鼻窦炎、牙釉质损伤、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、婴儿死亡综合征等与LPRD 相关[9]。目前LPRD 的治疗方法主要包括一般疗法（规范饮食和培养良好的生活习惯）、药物治疗和手术治疗。PPI 和胃肠动力药物联合应用是现在公认的首选药物治疗方案，主要通过PPI 抑制胃酸分泌及胃蛋白酶原的活性，减少胃蛋白酶原对咽喉黏膜的损伤，修复损伤的黏膜组织，加快胃内容物排空，达到治疗目的，有文献报道该方案治疗有效率达80%[13]，与本研究结果一致。同时也有一部分患者治疗效果差，特别是对于反酸高敏者，治疗有效率仅为26%[14]。

加巴喷丁为抗癫痫类药物，是一种类似神经递质GABA 的药物，可以抑制神经的兴奋性，起到镇静和镇痛效果。应用加巴喷丁在治疗慢性咳嗽、慢性呃逆及咳嗽高敏感性方面都有很好的效果[15]，其作用机制目前尚不明确，可能与通过影响神经细胞膜氨基酸转运，减少兴奋性氨基酸谷氨酸和去甲肾上腺素的释放，对神经元兴奋性产生抑制效应有关。我们研究发现加巴喷丁联合PPI 及胃肠动力药物治疗LPRD 有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），而且明显降低了RSI、RFS 评分，使患者临床症状、体征明显减轻，但对于24h 食管内pH＜4 时间占总时间的百分比、咽部胃蛋白酶阳性率无明显改善，可能与加巴喷丁抑制迷走神经反射及减低反酸高敏者咽部黏膜敏感性，减少慢性咳嗽和清嗓的发生，减轻对咽喉部黏膜损伤有关，而对于咽喉反流的发生则无明显关系。

LPRD 患者除咽喉不适症状还可能出现一些心理问题。黄宁等[16]研究发现LPRD 患者经常伴有焦虑、忧虑及抑郁等，对患者的生活质量和情绪均造成了影响，使患者的生活质量及社会适应能力下降，而生活中的负面事件可以加重患者的症状，因此应用加巴喷丁这类神经调节类药物，通过减少兴奋性氨基酸谷氨酸和去甲肾上腺素的释放，有助于减轻患者焦虑、烦躁症状，提高这类患者生活质量及社会适应能力，提高LPRD 的治疗有效率。

综上所述，加巴喷丁联合PPI 和促进胃肠动力药物治疗LPRD 有效率较高，可降低RSI、RFS 评分，很好地改善患者咽喉症状和体征，提高患者生活质量，而且药物治疗不良反应并无明显增加，因此值得借鉴，但由于本研究样本量偏少，治疗有效率及安全性有待加大样本量进一步研究。