尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血疗效的Meta分析

赵黎阳 刘扬 白倩 张昕 李喆 薛孟周

脑出血具有高发病率和高死亡率的特点，占所有脑卒中的10%～17%[1～3]。高血压是脑出血最常见的危险因素，70%～80%的脑出血患者有高血压，此外，脑出血患者的血压升高会导致血肿扩大和3 个月后再次出血的风险增加[4，5]。脑出血的病理生理机制非常复杂，但主要是出血后的水肿面积以及血肿体积形成的占位效应，从而造成中线移位[6，7]。以往研究认为，血压升高尤其是收缩压超过200mmHg，是原发性和复发性脑出血的一个重要危险因素[5，8]。尼莫地平是一种Ⅰ型钙通道拮抗剂，具有血管舒张和细胞保护作用，可维持或改善血液流动，在局部代谢和颅内压没有增加的情况下，可降低脑损伤的严重程度，用于预防和治疗脑血管痉挛[9～11]。神经节苷脂是一种含有唾液酸的鞘糖脂，有实验研究表明神经节苷脂对脑出血、脑损伤具有明显的神经保护作用，特别是在神经发生、生长、分化过程中起着重要作用[12，13]。本研究采用Meta 分析方法对尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血的临床研究进行合并分析、系统评价，旨在为临床工作提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象纳入标准 ①入院经头颅CT 或MRI 确诊的脑出血患者；②患者临床症状体征符合中国脑血管病防治指南诊断标准[14]；③纳入的研究应为RCT；④对照组给予脑出血常规治疗，实验组在常规治疗的基础上给予尼莫地平和神经节苷脂联合治疗。

1.1.2 研究对象排除标准 ①病例报告、动物实验、综述；②实验组非采用联合用药；③非RCT 研究；④脑出血患者处于恢复期；⑤无法提取所需数据或数据有缺失。

1.2 检索策略

1.2.1 数据库选择 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、Web of Science 及中国知网、万方数据库。

1.2.2 检索词选择 中文关键词为“尼莫地平、神经节苷脂、脑出血、随机对照试验”，英文关键词为“Nimodipine，Gangliosides，Intracerebral Hemorrhage，Randomized Controlled Trials”。

1.3 数据提取及质量评价由两名独立的评审人员根据纳入和排除标准对所需数据进行提取、整理并评估合格文献的质量，如有任何分歧均与第三位审查员通过讨论达成一致。根据Cochrane[15]系统评价手册对纳入研究进行方法学质量评价，评价要点：①随机序列产生方法；②是否分配隐蔽；③研究过程是否采用双盲；④研究结果是否进行盲法评价；⑤结果数据是否完整；⑥是否避免选择性结果报告；⑦是否避免造成偏倚风险的其他问题。根据偏倚将纳入的文献分为A、B、C 三个等级。

1.4 统计学方法采用RevMan 5.3 软件，首先对所纳入研究进行异质性分析，再进行Meta 分析，纳入研究间的异质性采用Cochrane Q 检验，计算I2值，I2＞50%为异质性较高，采用随机效应模型；I2≤50%认为同质性较好，采用固定效应模型。二分类变量用优势比（OR）表示；标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）或均数差（Mean Difference，MD）用连续性变量表示，各效应量均以95%CI 表示，P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选共检索出相关文献1 050 篇，除重后剩余文献900 篇，根据标题、摘要剔除文献850篇，根据全文排除非RCT 文献32 篇、综述文献12篇，根据纳入与排除标准最终纳入6 篇符合标准的RCT 文献，包括588 例患者。纳入研究文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献特征

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 总有效率 5 个研究报道了尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血的总有效率，异质性检验表明各研究间具有同质性（P=0.80＞0.1，I2=0% ＜50%），采用固定效应模型分析显示，尼莫地平联用神经节苷脂治疗脑出血的临床总有效率为92.98%，对照组总有效率为70.25%，实验组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[OR=5.61，95%CI（3.19，9.86），P<0.05]，见图1。

2.2.2 水肿面积 3 个研究报道了尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血前后水肿面积比较，异质性检验表明各研究间具有同质性（P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效应模型分析显示，治疗后实验组水肿面积明显小于对照组[SMD=-2.05，95%CI（-2.34，-1.76），P<0.05]，见图2。

2.2.3 血肿体积 3 个研究报道了尼莫地平联合神经节苷脂治疗前后血肿体积比较，异质性检验表明各研究间具有同质性（P=0.88＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效应模型分析显示，治疗后实验组血肿体积小于对照组[SMD=-1.01，95%CI（-1.26，-0.76），P<0.05]，见图3。

2.2.4 NIHSS 评分 4 个研究报道了尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血前后的NIHSS 评分（另有1个研究神经功能采用NDS 评分），异质性检验表明各研究间具有同质性（P=0.56＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效应模型分析显示，实验组NIHSS 评分明显优于对照组，差异具有统计学意义[MD=-5.59，95%CI（-6.63，-4.55），P<0.05]，见图4。

2.3 总有效率偏倚分析对尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血总有效率进行偏倚风险分析，结果稳定，说明纳入研究存在发表偏倚的可能性较小，见图5。

图1 两组治疗后总有效率的Meta 分析森林图

图2 两组治疗后水肿面积的Meta 分析森林图

图3 两组治疗后血肿体积的Meta 分析森林图

图4 两组治疗后NIHSS 评分的Meta 分析森林图

图5 总有效率漏斗图

3 讨论

脑出血（Intracerebral hemorrhage）是第二常见的卒中形式，可对人们的生命以及身心健康造成严重影响[22，23]。近年来采用微创以及联合用药的方法治疗脑出血已经取得了很大进步，但脑出血的发病率、死亡率、致残率仍在上升并趋于年轻化，发病后30 天内的死亡率高达50%，给家庭以及社会带来了巨大的经济负担，因此降低脑出血患者的死亡率和致残率必须引起足够的重视。

在本研究中，纳入了6 项临床随机研究进行Meta 分析，选择了总有效率、水肿面积、血肿体积以及NIHSS 评分作为评价指标，证明了尼莫地平联合神经节苷脂治疗脑出血的有效性，而且能够促进患者神经功能恢复。其中联合治疗组总有效率明显高于对照组，差异显著，而且对总有效率进行了偏倚风险分析，该漏斗图顶小而底大，两边基本对称，说明偏倚较小，研究所得结果稳定。这些可能归因于尼莫地平以及神经节苷脂的多种功能，包括降压、抗氧化、抗炎、抗凋亡和干预炎症反应介导的细胞破坏以及神经损伤等[12，24]。有研究表明[25]，神经节苷脂可以透过血脑屏障与脑细胞结合，阻断氨基酸等毒性物质，从而减少脑细胞的受损和死亡。也有研究表明[1，26]，急性脑出血患者静脉滴注尼莫地平可降低血压，也可减轻因血管痉挛引起的神经功能障碍。因此尼莫地平联合神经节苷脂能够更好地改善和缓解脑出血后遗症，减小颅内血肿体积、周围水肿面积，降低了死亡率及致残率，明显提高了患者后期的生活质量。

本研究也有一定的局限性，首先，每个研究的样本量相对较小，不能很好地代表大范围患者的情况；其次，由于研究设计、对象的纳入和排除、分析方法等因素的差异，组合分析的结果可能不够严谨，可能会对本次结果有影响，其临床疗效仍需要多中心、大样本、高质量的随机对照试验加以验证。