探索大脑的奥秘

王玉田

每个人的一生中都有许多想永远铭记的时刻，我们希望美好的记忆保存得越久越好。有时我们盼望着记忆力的突增，比如高中生在高考前夕希望知识能短时间内全部印在脑海中，以期取得好成绩。但如果大脑发生病变，导致记忆严重下降，不仅影响病人的生活质量，也会给家庭造成沉重的负担。所以记忆是我们生活所必需的最基本的能力。1906年德国神经病理学家阿尔茨海默，根据病人的表现，描述了记忆障碍的“早老性痴呆”病例，这个疾病在1910年被命名为阿尔茨海默症（简称AD），它是最常见、最典型的老年性记忆障碍疾病，目前尚没有理想的治疗方法。

当然，记忆也并非记得越牢固越好，对于那些极度恐惧、造成心理创伤的病理性的记忆，则是越快清除越好。据统计，从战场上回来的美国士兵，大约有12%-20%的人都患有创伤后应激障碍（PTSD），他们的大脑内形成了恐惧性的记忆，将影响他们终生的生活质量。像这种强的病理性记忆需要尽量消除，这给科学家与医生提出了很大的挑战——如何延长正面记忆、消除负面记忆、干预记忆的障碍？这就要回到大脑的基本功能和基本机理上来。只有知道了大脑是如何形成记忆、维持记忆和保存记忆的，才有希望研究特别的药物延长记忆或消退记忆。我們的大脑大约有860亿个神经元，这些神经元在大脑内相互连接，像一个计算机一样，构成复杂的神经网络来完成大脑的功能。在神经网络之间，神经与神经的连接和信息转递主要靠一个很小的组织结构——突触来完成。突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分构成，突触前膜和突触后膜之间没有直接的物理联结，而是被一个空间隔开了。这个突触间隙的存在使第一个神经元产生的信息不能直接扩散到第二个神经元，而是需要经过复杂的由电到化学再回到电的突触传递的过程。它不像电缆传递那么“可靠”，“不可靠”就容易发生病变，生理和病理都会影响它传递的强与弱，但“不可靠性”的优势在于可以人为地调整，使神经兴奋传递的强度可以通过一定的生理、病理过程或药理干预进行上调和下调。

根据神经元突触传递有很强的可塑性，1949年加拿大生理和心理学家赫布提出了赫布突触可塑性的记忆假说（Hebbian synapse），他推测神经元活动增强时可以导致突触连接可持续性地加强，而这种突触传递增强可能是形成记忆的主要机理。如果赫布的理论是正确的话，我们应当能够在大脑内（特别是那些与记忆有关的脑区）找到这种具有强的神经元活动依赖性可塑性的突触（赫布突触）。有一个非常著名的H.M.（亨利·莫莱森）患者促进了赫布科学家对赫布突触的寻找，他在少儿时从自行车上摔下来后造成了脑部创伤，造成脑创伤性癫痫，开始可以用药物治疗，后来药物控制不住了，医生只能用手术的方法将他大脑内的癫痫灶切除。被切除的脑组织包括一个有点像倒立的海马结构，所以被称作海马体。医生发现切掉了这些包括海马体脑组织后，癫痫得到了很好的控制，但医生发现该患者术后无法形成新的长期记忆。这使医生和科学家联想到海马体可能与学习记忆有关的一个脑区。英国科学家Richard Morris为了进一步证明海马体在学习记忆中的作用做了一个实验，发现把老鼠大脑两侧的海马体损伤后，它不能记起水迷宫里的逃逸平台，结果证实了海马体是形成学习记忆的重要区域。于是科学家集中精力在海马区寻找具有可塑性的赫布突触。发现给予强的高频刺激时，神经元传递的效率产生了长期增强，故称之为长时程增强（LTP），可能与记忆的维持有关。而给予低频的刺激则使突触间的连接兴奋传递的速率变得更弱，这种减弱效应也是长时程的，故被称作长时程抑制（LTD），可能与记忆的衰退有关。长时程增强和长时程抑制是怎么形成的？如果病理性记忆太强，是否可以选择性地抑制长时程增强让记忆减弱？如果发生了记忆障碍，可否选择性地抑制长时程抑制以延缓他的记忆？

1997年我们实验室通过方法学上的革新，实验发现：突触传递的强弱不光可以被突触前末梢介质释放和突触后膜受体功能调节，实际上还可以有效地通过调节突触后膜表面受体的数目来实现。这在当时是一个出乎意料的调节方式，因为以前认为突触后膜受体数量是相对稳定而不轻易改变的。而我们的结果说明突触后膜受体表达是一个动态的，正常情况下在细胞内和细胞膜表面动态转运，可进可出，保持着一个平衡，因此突触后膜受体数目一直保持着动态稳定。在特定的情况下，从细胞内像膜表面转运速度选择性的加速时细胞膜表面，包括突触后膜的受体数目快速增加而提高突触传递的强度。事实上这不难理解，因为每一个受体都是一个离子通道，通道数目多了，传递的速率就会增加。通过与其他科学家的共同努力，很快我们又提供了证据说明快速持续增加和减少突触后膜的AMPA受体的数目是分别产生海马长时程增强和长时程抑制的主要分子机制。

这些机制研究的突破是我们提出新的海马记忆保持和消退假说：持续增加突触后膜受体导致突触传递长时程增强使记忆维持，而持续减少突触后膜受体数目则导致长时程抑制和记忆消退。假如我们能设计一个药物，把这一长时程抑制特异的突触后膜受体内吞打断，让受体在突触后膜上不再减少，我们即有可能减缓记忆衰退。

我们团队经过多年的努力，通过研究长时程抑制过程中受体特异的从突触后膜转运到细胞内（受体内吞）机理，设计了一个药物多肽药物 tat-GluA2-3Y，它可以通过血液循环跨越血脑屏障运输至脑组织进入神经元内，从而选择性地阻断神经元活动依赖性突触后膜AMPA受体的内吞。我们首先用电生理方法证明在整体动物上用药后该多肽能够选择性地阻断海马长时程抑制，而不影响正常突触传递和长时程增强。然后我们利用被动回避实验评估我们的多肽对动物记忆的影响。在这个试验中有两个箱子，一个明箱，一个暗箱。把正常的老鼠放在明箱里，灯光一照，老鼠就迅速地进到暗箱里，因为老鼠不喜欢刺激的环境，愿意藏到黑暗里。如果我们训练它，每进暗箱一次，就给它一次小的电击，它就赶紧退出来。几次训练后，如果老鼠记住暗箱有电击，再把老鼠放进明箱，它就会犹豫一段时间而不想进入暗箱。通过测量老鼠由明箱进到暗箱所用的时间，我们就能判断老鼠记忆的强弱，它记忆得好，就会用更长的时间来进到暗箱，记忆不好就会很快进入到暗箱里去。刺激后一个小时来测量记忆强度时，我们发现没有经过电击训练的老鼠，很快就进到暗箱去了，而经过电击训练的老鼠，则需要60秒才会进到暗箱里去，证明动物能学会也能记住。但在24小时以后再检测，经过电击训练，但没有用药的老鼠像没训练过的鼠，很快进入暗箱，说明它们已完全忘记24小时前的电刺激。但如果老鼠经过训练以后立即接受了这个药物注射，24小时后，它仍然犹豫好长时间不进入暗箱，说明它们仍然还记着箱子里边会有电击，证明这个药通过阻断突触后膜受体的内吞，延缓长时程抑制可以让减缓记忆的消退，从而延长记忆。既然该药能延长正常记忆，那么它能不能把阿尔茨海默症（AD）这个记忆障碍挽救回来，或者减缓记忆消退进程？我们用带有阿尔茨海默症病变基因的小鼠做了同样的测试。一般正常老鼠两年也不会发生记忆障碍，但这种AD小鼠在60天左右就会发生记忆障碍。我们在小鼠30天时，对它进行电击训练，电击训练好后，用药处理，每天一针。等到60天时，可以看到对照组记忆消退了，记不住了。但是用药的实验组，小鼠的记忆仍然没有明显的消退。我们的试验说明这个药可以通过阻断记忆消退的机制来延长正常老鼠的记忆维持和延缓AD老鼠的记忆衰减。同理我们也可以推断，这一类药物的进一步研发可以在一定的程度上缓解诸多跟记忆障碍有关的疾病，包括常见的血管性痴呆，还有中风后记忆障碍，从而提高记忆障碍患者的生活质量。

在未来几年里，我们团队一方面注重把包括Tat-GluA-Y在内的前期研发出来的多肽和小分子药物，转化到临床进一步服务患者，以解除患者的病痛，实现从实验室到临床的转化。另一方面我们将继续在实验室中对学习和记忆的分子机制作更深入的研究，以便开发出更精准的记忆干预方法;还有，我们会通过在临床应用中发现新的问题，将这些问题再带回到实验室，为日后实验室深入研究脑功能和重大脑疾病的发病机制提供新的研究思路。