2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的氯代工艺改进

2020-03-30王晓红安隆隆

山东化工 2020年4期

王晓红，安隆隆

(青岛科技大学化学学院，山东青岛 266042)

2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶，英文名称：2-Chloro-3-cyano-6-methylpyridine，CAS No.：28900-10-9，分子式为C7H5Cl N2，相对分子量为152.58，熔点：114～116℃[1]，是制备2-氯-6-甲基烟酸的关键中间体，极具市场潜力。

2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶作为一种吡啶类中间体，在医药农药领域得到广泛应用，如在2009年朱海亮[2]等人开发的喹啉酰胺类衍生物，能够抑制癌细胞的增殖。其中2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶作为关键中间体使用，因此推测2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶市场潜力巨大。

1 合成方法

2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，最直接的路线就是以2-羟基-6-甲基-3-氰基吡啶为原料[3-4]，经三氯氧磷氯代得到目标物(如 Scheme 1)。

为控制反应放热，一般采用滴加三氯氧磷的方法[4]。通过实验发现，该路线中使用二异丙基乙胺为缚酸剂，甲苯溶液中，于60～70℃反应滴加三氯氧磷，GC跟踪检测到22%的二聚体杂质。根据相关文献报道情况[5]，推测原料1的氯代反应过程中，存在二级反应，推测反应机理如Scheme 2。

为控制二聚体的生成，一般文献采用调整反应温度、三氯氧磷用量和加料方式等方法，虽对二聚体有所抑制，但未能完全控制。为此，我们提出加入催化量的四正丁基氯化铵的新方法，对二聚体的生成取得良好的抑制效果。

2 实验原理及需求

我们以2-羟基-6-甲基-3-氰基吡啶为原料，重点研究氯代工艺，以期获得最理想工艺条件。

2.1 原料与仪器

2-羟基-6-甲基-3-氰基吡啶、三氯氧磷、四正丁基氯化铵等均为工业级。

恒温加热磁力搅拌器(GS-2，巩义市仪器有限责任公司)；

恒温水浴锅(B-220，上海予华亚荣生化仪器厂)；

旋转蒸发仪(RE52CS，上海予华亚荣生化仪器厂)；

磁力搅拌器(85-2，巩义市英峪予华仪器厂)；

循环水式真空泵(SHZ-D3，巩义市予华仪器有限责任公司)；

BRUKER AVANCE500MHz核磁共振仪(德国-瑞士布鲁克光谱仪器公司)。

2.2 2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的合成

2.2.1 操作步骤

取2-羟基-6-甲基-3-氰基吡啶33.5g(0.25mol)、二异丙基乙胺35.5g(0.275mol)四正丁基氯化铵，7.0g(0.025mol)和100mL甲苯，磁力搅拌下，控内温<30℃，缓慢滴加26mL(0.275mol)三氯氧磷，滴加过程稍有冲温，约10min滴毕，而后缓慢升温至60～70℃，GC跟踪反应检测，大约3h结束(GC检测未发现二聚体杂质)。反应结束后，降温至室温，将反应液倾倒入500g冰水中，淬灭反应，碳酸氢钠水溶液调pH值=7～8，分层，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，所得粗品采用乙腈和正庚烷重结晶得到精品，真空干燥(300～400Pa，50℃)4小时，得到精品32.4g，GC纯度99.31%，收率84.94%。熔点：112-115℃(文献值[2]:114～116℃)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.89 (d,J=7.9 Hz,1H),7.24 (d,J=7.9 Hz,1H),2.63 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ 163.99,151.93,142.37,121.96,114.96,107.61,24.77。