柴胡温胆汤治疗卒中后抑郁的临床疗效及其机制探讨

2020-03-27晏丽丽王雅娟张尊

世界中医药 2020年3期

晏丽丽王雅娟张尊

摘要目的：探究柴胡溫胆汤加减辨治卒中后抑郁患者临床疗效及对患者血清5-羟色胺（5-HT）、炎性反应递质的影响，探讨柴胡温胆汤辨治卒中后抑郁的部分机制。方法：选取2016年1月至2018年1月唐山市中医医院收治的脑卒中后抑郁患者68例作为研究对象。按照入组顺序编号，单号设为对照组，双号设为观察组，每组34例。2组患者均予以常规抗凝、调脂、抗血小板治疗及康复训练。2组组患者均予以百忧解治疗，观察组再予以柴胡温胆汤加减辨治，2组患者均连续治疗3个月为1个疗程。比较2组患者治疗前、治疗后1个月、2个月、3个月血清5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、及炎性反应递质[白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）]变化。治疗后根据患者治疗前后的中医症状积分、HAMD评分，对患者行中医临床疗效、抑郁临床疗效评定并行组间比较。比较2组患者观察期内药物不良反应率。比较2组患者治疗前后生命质量评分（QOL）。结果：治疗后1个月、2个月、3个月2组患者血清5-HT、DA水平均较治疗前明显升高，且不同时间段观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后1个月、2个月、3个月2组血清IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平较治疗前明显下降，且治疗后2个月、3个月观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组患者HAMD评分较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，观察组抑郁疗效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组中医疗效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;2组患者观察期内药物不良反应率差异无统计学意义（P>0.05）;2组患者治疗后，QOL评分均较治疗前上升，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：柴胡温胆汤加减辨治卒中后抑郁有效改善患者神经递质水平功能，降低患者炎性反应，改善患者不良情绪及临床症状，促进患者生命质量，且安全性高。

关键词卒中后抑郁;柴胡温胆汤;炎性反应;神经递质;临床症状;哈密尔顿抑郁评分;安全性

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of modified Chaihu Wendan Decoction in the treatment of post-stroke depression， and its influence on serum 5-hydroxytryptamine（5-HT）and inflammatory factors， and to explore the partial mechanism of Chaihu Wendan Decoction in the treatment of post-stroke depression.Methods：A total of 68 eligible patients with post-stroke depression in Tangshan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2016 to January 2018 were included as the study subjects.According to the order of enrollment， the odd number was set as the control group， and the even number was set as the observation group， with 34 cases in each group.Both groups were given routine anticoagulation， lipid regulation， antiplatelet therapy and rehabilitation training.Both groups were treated with Prozac， and the observation group was treated with modified Chaihu Wendan Decoction.Both groups were treated for 3 months for a course of treatment.The changes of serum 5-hydroxytryptamine（5-HT）， dopamine（DA）， inflammatory factor（IL-1）， interleukin-6（IL-6）， tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha）and hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）were compared between the 2 groups before treatment， 1， 2 and 3 months after treatment.After treatment， according to the symptoms of TCM and HAMD scores before and after treatment， the clinical efficacy of TCM and depression were evaluated and compared between groups.The rates of adverse drug reactions（ADRs）and toxic side effects（ADRs）were compared between the 2 groups during trail period.Quality of life score（QOL）was compared between the 2 groups before and after treatment.Results：1）The serum levels of 5-HT and DA in the 2 groups were significantly increased than those before treatment， and the observation group was better than those in the control group in different time periods（P<0.05）.2）The serum levels of IL-1， IL-6， TNF-α and hs-CRP in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment， and the observation group was lower than the control group in the 2 and 3 months after treatment（P<0.05）.3）HAMD score of the 2 groups after treatment was significantly decreased than that before treatment， and the observation group was lower than that of the control group.The curative effect of depression in the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）.4）The curative effect of traditional Chinese medicine in the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）.5）There was no significant difference in the adverse drug reaction rate between the 2 groups during the observation period（P>0.05）.6）After treatment， QOL scores of both groups were increased than those before treatment， and the observation group was higher than the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Chaihu Wendan Decoction can effectively improve the neurotransmitter level， reduce the degree of inflammation， improve the patients′ bad mood and clinical symptoms， and promote the quality of life of patients with post-stroke depression.It is safe and has high clinical value.

Keywords Post-stroke depression; Chaihu Wendan Decoction; Inflammatory state; Neurotransmitters; Clinical symptoms; Hamilton depression score; Safety

中图分类号：R289.5;R714.7文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.021

脑卒中是临床常见的脑血管疾病。我国是脑卒中高发病率国家，在所有脑血管疾病中，脑卒中人数占70%以上。脑卒中后复发是导致患者致死率、致殘率高的主要因素。脑卒中后各种并发症是影响患者生命质量的主要因素。目前临床对于脑卒中后抑郁的发病机制尚未完全明确，已有的病机研究结果显示，5-羟色胺（5-HT）等神经递质水平的异常与抑郁直接相关，而脑卒中过程中脑缺血产生的炎性反应对边沿系统神经元损伤具有促进作用，因此，炎性反应递质在脑卒中后抑郁发病过程中发挥了一定的作用[1]。目前西医对于脑卒中后抑郁治疗药物为抗抑郁药物，抗抑郁药物长时间服用不良反应大，患者遵医服药率差的特点，较难获得理想的治疗效果。中医近年来在治疗情志类疾病方面发展较快，并获得一定的临床成就[2]。脑卒中后抑郁归属于中医的“中风”与“郁病”合病范畴。中医辨析其病机在“肝郁、气滞、血瘀”，病位在脑，瘀血阻脑络，加之肝、肾、心精气受损，脉络瘀阻，肢体经络拘紧，活动失灵，罹患疾病后七情内伤，忧思惊恐，肝郁气结致情感异常而致病[3]。中医治疗以开郁结、补心阳、醒神窍、化痰瘀为基本治则。本研究采用柴胡温胆汤加减辨治脑卒中后抑郁，观察期临床疗效及对5-羟色胺（5-HT）、炎性反应的影响，辨析其作用机制，以期为优化中医治疗方案提高参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年1月唐山市中医医院收治的脑卒中后抑郁患者68例作为研究对象。按照入组顺序编号，单号设为对照组，双号设为观察组，每组34例。2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数、病程、抑郁中医证型、文化程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。见表1。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014年版）》[4]中缺血性脑卒中诊断标准：经病史和体征、影像学检查（CT或MRI）、实验室检查、疾病诊断和病因分型的诊断标准。抑郁症诊断标准：符合CCMD-3中抑郁发作标准，HAMD评分>17分。

1.2.2 中医诊断标准确诊为脑卒中后，由高年资中医师按照《中医病证诊断疗效标准》[5]中“中风”诊断及辨证分型标准对患者进行中医辨证。中医中风诊断标准：主症：半身不遂，口舌歪斜，舌强言襄，肢体一侧或双侧麻木，神志恍惚、迷蒙、神昏、昏愦，紧急发病。发病前可出现头晕头痛、肢体麻木。致病因素一年老、劳倦、嗜烟酒、膏梁厚味等。发病诱因常见为怒、劳、酗酒、感寒等。中医辨证分型：肝气郁结：抑郁，胸胁作胀，或脘痞，嗳气频作，月经紊乱。苔薄白、脉弦。气郁化火：易怒，胸胁闷胀，头痛目赤，口苦咽干，泛酸，大便干结，尿赤黄。舌胎红黄，脉弦。忧郁伤神：神志恍惚不安，心胸烦闷，多梦易醒，悲忧善哭。舌尖红苔薄白，脉弦细。心脾两虚：善思多虑不解，胸闷心悸，失眠健忘，面色萎黄，头晕，神疲倦怠，易汗，纳谷不馨。舌淡，苔薄白，脉弦细或细数。阴虚火旺：病久虚烦少寐，烦躁易怒，头晕心悸，颧红，手足心热，口干咽燥，或见盗汗。舌红，苔薄，脉弦细或细数。

1.3 纳入标准

1）年龄18～65岁;2）符合西医脑卒中后抑郁诊断标准及中医“郁病”诊断标准及中医证型分型;3）无其他严重疾病;4）具有正常的认知功能;5）信任中医药且无多种药物过敏史者;6）患者签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）入组前3个月采用其他药物或治疗方案治疗者;2）合并其他影响患者肢体功能及心理健康的疾病者;3）哺乳期或妊娠期妇女。

1.5 脱落与剔除标准

1）受试者无法按照既定治疗方案治疗，影响治疗的有效性和安全性评价者;2）方案执行过程中患者出现严重不良事件、并发症和特殊生理变化，无法继续完成既定方案者;3）因非治疗原因致疗程未结束患者退出试验、失访或死亡者;4）中途因自身原因退出者;5）随访资料不完整者。

1.6 治疗方法

2组患者均予以常规抗凝、调脂、抗血小板治疗及康复训练，均由专业心理医师对其进行评估并给予心理干预。对照组患者采用抗抑郁药盐酸氟西汀分散片（山东力诺制药有限公司生存，国药准字H20123161）治疗，1片/d;观察组在对照组治疗基础上，采用柴胡温胆汤加减辨治。柴胡温胆汤组方：柴胡15 g、陈皮5 g、半夏（姜制）9 g、茯苓30 g、甘草（生）5 g、竹茹10 g、枳实（麸炒）9 g。加减辨治：肝气郁结型加用川芎、白芍、香附各5 g。气郁化火型加用黄芩、黄连、神曲、麦芽、橘红、白术各5 g;忧郁伤神加用小麦20 g、大枣、黄连各5 g;心脾两虚加用熟地黄、肉桂各15 g、酸枣仁、白芍、白术、牛膝、麦冬各5 g、白茯苓3 g、五味子10 g;阴虚火旺加用知母、黄柏、泽泻、五味子、熟地黄、茯苓、当归、大枣、白芍、牡丹皮、麦冬、山药各5 g。每日1剂，加水煎早晚温服。2组连续治疗3个月为1个疗程。

1.7 观察指标

比较2组患者治疗前、治疗后1个月、2个月、3个月血清5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、炎性反应递质[白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）]变化。完成治疗后根据患者治疗前后的临床症状、HAMD评分变化，分别评价患者中医临床疗效、抑郁临床疗效并进行组间比较。比较2组患者治疗过程中药物不良反应。比较2组患者治疗前后生命质量评分（QOL）。

1.8 疗效判定标准

参照《中医病症诊断疗效标准》《中药新药临床研究指南》等制定脑卒中抑郁患者郁病疗效标准：治愈：治疗后患者临床症状消失，能正常工作;好转：治疗后症状基本恢复正常或改善;未愈：不符合上述标准者。治疗有效率=治愈率+好转率。

1.8.1 HAMD抑郁评分及抑郁疗效评价患者入组前、完成治疗后，由两名经过培训的医师对患者近1周时间的焦虑抑郁状态程度进行测评，通过与患者交谈HAMD量表中抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难，初段失眠、睡眠不深，中段失眠、早醒，末段睡眠、工作和兴趣、阻滞、激越、精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、全身症状、疑病、性症状、体质量減轻、自知力等内容，并观察患者对每个项目的反馈，按照0～4分（0：无症状;1：轻;2：中等;3：重;4：极重）进行评分。两名医师单独评分，取平均值为统计数据。得分越高说明患者抑郁程度越严重。计算患者治疗前后的HAMD评分减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%，评价抑郁治疗疗效。痊愈：减分率>90%;好转：65%～89%;有效：30%～64%，无效：<30%。临床治疗有效率=痊愈率+好转率+有效率。

1.8.2 血清5-HT、DA、炎性反应递质检测患者入组未治疗前、完成治疗后，采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法检测IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP、5-HT、DA。按照试剂盒说明书检测。

1.8.3 QOL评分采用WHO生命质量简表对患者治疗前后的躯体、心理、社会、环境、综合共26各项目进行评定，得分越高，生命质量越高。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计数资料用百分率表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后神经递质比较治疗后1个月、2个月、3个月2组患者血清5-HT、DA水平较治疗前明显升高，且不同时间段观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者血清炎性反应递质比较治疗后1个月、2个月、3个月2组患者血清炎性反应递质IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP较治疗前明显下降，且治疗后2个月、3个月观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后HAMD评分变化及疗效比较治疗后2组患者HAMD评分较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，观察组抑郁治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4、表5。

2.4 2组患者完成治疗后抑郁中医疗效率比较治疗后2组患者中医证候较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，观察组中医症状疗效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

2.5 2组患者治疗期间不良反应比较 2组患者治疗过程中药物不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

2.6 2组患者治疗前后QOL评分变化比较 2组患者治疗后，QOL评分较治疗前明显提升，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表8。

3 讨论

脑卒中后抑郁属中医“中风”“郁证”“郁病”范畴。“中风”是疾病基础，后因风邪、痰瘀、热邪等交织缠绵而致气血郁滞不畅、肝失疏泄及情志低落而致“郁病”。故此类患者临床既出现郁证的情志不舒、气机不畅，同时并现中风偏瘫致肢体功能障碍。中医对“中风”“郁证”辨证认为病机在肝，殃及心、脾、肾等脏器。形成肝失疏泄、脾失健运、心失所养、脏腑阴阳气血失调的多种病机。古医典籍《医经溯回集·五郁论》阐述郁证病机为：“凡病之起也多由于郁，郁者，滞而不通之意”。认为气机瘀滞不畅为郁证的病机[6-7]。《丹溪心法》中对郁证的病机概括为“六郁”：“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸病生焉”。认为郁证的病机在于血不和。《景岳全书》对郁证病机阐述为“但知解郁顺气……不无失矣”;认为因病而郁为虚证。《素问·灵兰秘典论篇》阐述郁证与心关系密切：“心者君主之官，神明出焉”。而《素问·脉要精微论篇》认为脑髓与郁证存在已从关系：“头者，精明之府”[8-9]。在中医典籍中对精神情志疾病的辨析大多认为与痰瘀内生损及人体阴阳气血相关，脑神失养，神失所藏为最主要的病机[10]。

现代医学对卒中后抑郁的发病机制尚未完全明确，目前较为明确的发病机制有：神经递质异常代谢是重要的致病因素。5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）均为临床常见的神经递质[11-12]。其次认为炎性反应也是导致脑卒中后抑郁的病因之一。实验研究显示，在脑缺血动物中发现炎性反应递质异常改变，说明炎性反应递质与缺血性脑损伤相关。据此临床部分血脂提出了炎性反应递质假说，认为炎性反应递质异常在脑卒中后抑郁中发挥重要作用。IL-1、IL-6、TNF-α等炎性反应递质表达增加可诱导小鼠出现抑郁行为[13-14]。因此，本研究将神经递质和炎性反应递质作为观察脑卒中后抑郁患者治疗疗效的观察指标。

柴胡温胆汤出自《医宗金鉴》，为治疗小儿感冒夹惊，病虽退，尚觉心惊不寐者。近年来临床也将其作为治不寐、心惊及延伸疾病如抑郁、焦虑等情志类疾病[15-16]。方中柴胡、枳实是经典的疏肝理气类中药，为方中君药，主疏肝、行气、解郁之功;辅以陈皮、半夏加强理气之功，同时行健脾、燥湿化痰之职，强化疏肝理气功效;加用茯苓以达固精、安神、健脾胃功效，加竹茹具有清虚热，凉血，化痰，止吐的功效，消除内热，理顺气机。甘草调和诸药，共奏疏肝理气、健脾、安神、清热之功效[17-18]。如《丹溪心法》中对疾病治疗的阐述：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身之病，多生于郁”。采用疏肝、行气、解郁的治疗原则达到解郁的作用，如《素问·六元正纪大论篇》所说，木郁达之，故立疏肝活血解郁汤疏肝、行气、解郁，活血通络，使肝气条达、气血自行，则诸郁自解[19]。

本研究采用柴胡温胆汤加减辨治脑卒中后抑郁，较之于仅采用抗抑郁药物治疗的患者，其有效降低神经递质5-HT、DA的异常增加，降低机体炎性反应，达到改善患者情绪状态及提升临床疗效的作用。且并未增加患者药物不良反应率。说明柴胡温胆汤加减辨治脑卒中后抑郁患者更具临床优势。

综上所述，柴胡温胆汤加减辨治卒中后抑郁可有效改善患者神经递质水平功能，降低患者炎性反应，提升患者情绪状态，改善临床症状，综合提升患者的生命质量，且安全性高。

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