基于肺虚络瘀理论探究肺间质纤维化的凝血机制

朱凌云 吕晓东 高嘉营

摘要 肺间质纤维化发病机制复杂，近些年的研究证实Th1/Th2细胞因子失衡、细胞外基质重塑、成纤维细胞活化增殖、血液凝血机制、局部炎性反应浸润、肺泡上皮损伤等方面学说均在其发病过程中起到重要作用。本文从体内凝血机制角度探究在肺间质纤维化发病中，凝血—纤溶机制的异常改变所起的作用，并提出“肺虚络瘀”的中医现代辨证论治理念，治疗上以“补虚通络”为治则治疗肺间质纤维化，为中医理论指导下治疗肺间质纤维化提供新的理论依据与治疗方法。

关键词 肺虚络瘀;凝血机制;纤溶机制失衡;肺间质纤维化;辨证论治;活血益气;养阴通络;补肺虚通经络

Abstract The pathogenesis of pulmonary interstitial fibrosis is complex.Recent studies have demonstrated that imbalance of Th1/Th2 cytokines， remodeling of extracellular matrix， activation and proliferation of fibroblasts， blood coagulation mechanism， local inflammatory infiltration and alveolar epithelial injury play an important role in its onset.This paper explores the role of abnormal changes in the mechanism of coagulation-fibrinolysis during the onset of pulmonary interstitial fibrosis from the perspective of coagulation mechanism in vivo， and puts forward a modern concept of syndrome differentiation in traditional Chinese medicine（TCM）， “lung deficiency and collateral stasis”.“Tonifying deficiency and dredging collateral” is the principle of treatment in pulmonary interstitial fibrosis， providing a new theoretical basis and therapy for the treatment of pulmonary interstitial fibrosis under the guidance of TCM theory.

Keywords Lung deficiency and collateral stasis; Coagulation mechanism; Fibrinolysis mechanism imbalance; Pulmonary interstitial fibrosis; Syndrome differentiation; Activating blood circulation and benefiting qi; Nourishing yin and dredging collateral; Tonifying lung deficiency and dredging collateral stasis

中圖分类号：R256.19文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.020

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）的临床表现以进行性呼吸困难加重、运动耐力明显下降、出现限制性肺通气功能障碍、肺间质或实质浸润为主，而病因研究尚不明确，属于慢性进展性肺纤维化疾病，在特发性间质性肺炎中为较常见的发病类型，以弥漫性肺泡炎性反应浸润、成纤维细胞的大量增生、胶原基质细胞的大量积聚为主要临床特征[1]。虽然IPF的发病机制复杂，但已有大量临床循证医学研究证明了肺组织纤维化的发生与机体凝血机制病理改变有关[2]。本文从体内凝血机制角度探究在肺间质纤维化发病中，凝血—纤溶机制的异常改变所起的作用，为中医理论指导下治疗肺间质纤维化提供新的理论依据与治疗方法。

1 肺间质纤维化的发生与机体凝血—纤溶机制失衡的关系

研究表明机体凝血—纤溶机制失衡常常与IPF发病有关，而肺间质纤维化逐渐形成的过程中明显的出现血液高凝状态以及大量沉积的纤维蛋白。凝血机制异常及纤溶系统调节失衡所致IPF发病机制主要有以下7点：1）IPF患者出现高凝状态可以通过体内异常水平升高的基质金属蛋白酶（MMPs）来起到抑制TIMPs的活性作用，并通过NF-κB、MAPK 2种途径通过机体PAI-1的高表达来完成[3];2）纤维蛋白可以被PAI-1溶解并清除，阻碍血管新生，在纤溶过程中主要起到抑制作用。PAI-1在IPF患者血清中水平明显升高，促进新生血管的形成，使细胞外基质大量沉积纤维蛋白，从而促进肺间质纤维化的发生[4];3）体内尿激酶型纤溶酶原激活剂与组织型纤溶酶原激活剂共同参与纤溶过程，并且具有双向调节功能，当t-PA、μ-PA受体出现表达异常，会产生促进血液高凝状态的发生;4）当肺泡表面的上皮细胞受到抗原的刺激后会引起炎性反应的发生，会在相关因子的作用下促进炎性反应递质释放入血，比如IL-4、TNF-α等炎性反应因子的释放可以提高组织因子（TF）大量表达产生促凝血作用[5];5）纤维连接蛋白可以被暴露的细胞外基质激活并与血小板细胞特异性表面受体作用结合，产生促进血小板凝集加速血液高凝的效应。而且被激活的纤维连接蛋白还可以结合多种蛋白多糖，促进血小板特有的胶原反应，使血液出现高凝状态致凝血[6];6）坏死的肺泡表面上皮细胞可以激活蛋白S（PS）、抑制蛋白C（PC）凝血机制，使血栓表面调节蛋白的表达水平下降，通过PC凝血途径使血液出现高凝状态[7];7）当肺泡表面上皮细胞的VIIa-Xa凝血因子异常活化时会促进凝血酶的产生，使表面细胞激活并活化为成纤维细胞，促进肺间质纤维化的发生[8]。

IPF的慢性病理改变是由于大量表达的生长因子、促纤维细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子、转化生长因子β、血小板衍生生长因子）造成的，促进肺组织中成纤维细胞的大量分化、增殖。并且实验研究证明体内大量表达的TGF-β1会促进实验大鼠的凝血酶活性增高，会影响大鼠出现血液高凝状态，进一步促进大鼠IPF的发生[9]。

2 “肺虚络瘀”理论致病的机制与作用

肺的经脉循行、血管气管及其附属生理结构共同组成肺脏的经络系统，形成肺组织的循环体系，还包括依附于上述结构中的肺泡、各级支气管、肺经循行的的皮肤黏膜组织、内分泌免疫及神经系统。络脉致病是由多种病因、疾病发生演变过程中的病理生理改变，为邪气入络所致，并不属于独立的肺系系统疾病。王永炎等[10]认为络病高度概括了人体经络调节系统致病的病变，络脉致病涵盖了人体多脏腑、多器官系统、多各病理生理调节，发病原因及途径复杂，最终导致机体脏腑器官出现病理生理改变，正常生理功能出现异常。中医关于肺间质纤维化的病理病机致病机制研究尚不明确，IPF归属于中医疾病里的“肺痹、咳嗽、肺痿、络病”，我们则将瘀血络虚致病总结概括为“肺虚络瘀”理论，并与凝血机制异常致病导致IPF发生相联系。

有学者研究提出“肺虚络瘀”为IPF发病的基本病因病机，肺气阴亏虚及久病入络致络脉虚损为“肺虚”的病理根本;而“络瘀”主要指热毒痰瘀积聚络脉日久而发病[11]。致病原因概括起来不外乎邪气侵袭机体，后天失于顾护而致肺失宣降，肺气不宣，卫气营血调节失衡，进一步导致肺络血瘀，气机升降失常，津液亏虚，痰瘀阻滞气机，积久化火灼伤脉络，导致痰浊瘀血蓄积于肺脏而成瘀滞。肺络被痰浊瘀血阻滞致气血运行不畅，通调水道功能失司，络脉空虚瘀滞，营养周身的津液、气血难以输布于肺脏，影响气机的升降，瘀血痰浊热郁日久而生热毒血瘀，导致肺脏气阴进一步虚损，肺络损伤，而成肺虚络瘀，而“肺虚络瘀”可以概括为肺间质纤维化发展为重症的病因病机，以痰浊瘀血、气血瘀滞、津液亏虚而致“久病入络”为病理病机基础，以肺肾两脏气阴亏虚而致“久病致虚”为发病的首要因素[12];“肺气阴虚、痰瘀伏络”也可用来描述IPF发病的基本病因病机[13]，热毒痰浊瘀血伏络为标，肺气阴亏虚为本，肺虚络瘀证的病理改变以大量炎性反应致病细胞因子作用于周身各脏腑组织器官密切相关，导致肺脏组织血液循环障碍，血液生化性质改变，如造成血液高凝状态，并会进一步加重器官组织的缺氧、缺血状态，增加肺脏组织出现血栓性疾病、炎性反应的加剧、结缔组织病变、纤维化发生的概率[14]。痰浊血瘀为“久病成瘀、久病入络”等理论的主要病理产物与致病基础。现代医学研究也表明，肺泡细胞内大量被激活的TGF-β、细胞生长因子会促进肺间质纤维化的形成，而肺泡细胞释放的氧自由基可以显著活化单核巨噬细胞，促进这一纤维化的形成，肺脏组织的微小血管病理代谢紊乱改变为其主要发病特点[15]。研究表明中医血瘀因素与机体凝血—纤溶调节系统的失衡关系密切[16]，将体内尿激酶型纤溶酶原激活剂与组织型纤溶酶原激活剂应用到络虚血瘀证的诊断中去具有重要的临床价值，并可以很好的反应通络化瘀药的临床疗效。

“肺虚络瘀”病机制论将肺间质纤维化发病的病理过程总结为肺脏气阴亏虚为本，络脉瘀滞为标，以肺气阴、络脉虚损导致气血瘀滞，形成痰瘀在体内互结，瘀久积热，热毒壅盛，最终导致肺脏的进一步虚损为主要病理演变。

3 肺间质纤维化的辨证论治原则：“活血益气，养阴通络-补肺虚通经络”

肺間质纤维化发病特征以本虚标实为主，本虚表现为肺脏络脉、气阴亏虚，标实表现为痰浊血瘀、热毒壅盛，发病过程虚实夹杂复杂多变。肺络虚损致正气亏虚，不能抵御邪气，肺脏气阴耗损，气虚血行无力，日久成瘀，瘀血停滞进一步阻碍气血运行，病久难于攻伐，机体失去气血津液的濡养，导致机体各部分生理功能不能协调工作而致病，瘀血不除则新血新血难以再生，恢复正气的充足与正常运行才会使血脉运行通畅，各脏腑才能气机调和运化气血，所谓“五脏通畅，人即安和”。本文基于“肺虚络瘀”理论与凝血机制异常，提炼出肺间质纤维化的辨证论治原则“活血益气，养阴通络-补肺虚通经络”，重在扶助正气，祛除邪气，标本同治。而辨证治疗要做到治则治法的合理配伍，辨清虚实寒热，如夹杂其他致病邪气，应灵活应用各治疗方法，如散结通络、祛风通络、解毒通络、化痰通络、清热通络，重视整体观念，以肺、脾、肾为中心，顾护机体津液盛衰。

4 IPF的用药治疗方式与原则

有学者对肺间质纤维化的中医治疗中运用中药及复方制剂用药种类及用药规律采取大量数据统计学分析，发现用药种类及中药间的配伍以益气活血药为主[17]。IPF的病理产物主要为痰瘀沉积日久所形成的败血凝痰致经络瘀阻，气血运行不畅，草木类中药收效甚微，唯有通络化瘀类药品才能起到祛络瘀的作用。只有将通络化瘀药与IPF发病的病因病机、病理性质等方面有机的结合在一起，辨证分析病机变化，才会抓住病变的主要矛盾，取得好的临床疗效。

5 IPF的辨证调理方式

导致肺间质形成瘀血病理性质的原因复杂，用药也要根据具体情况具体分析。IPF的主要病理特性为本虚标实，在运用通络化瘀、活血通络的药物时，应从整体观念出发，注意整体调护，重视气机的调理并与康复预防疾病理念相结合，应标本同治。“气行则血行，气虚则血瘀”，肺间质出现长时间的纤维化改变会影响肺脏的气血阴阳失衡，导致肺失宣降，肺气失宣导致气喘咳嗽、气虚乏力的症状加重，因此辨证论治时应注重调理肺脏气机、宣降肺气，可以明显缓解肺虚的临床症状。心、肾、脾、肝、大肠等脏腑组织与肺间质纤维化的发病存在密切联系，辨治调理应以肺间质纤维化患者的基本舌象、脉象为参考依据，注意整体观念的认识，灵活运用通络化瘀类药品。IPF的辨证调理重在注意整体，做到纲目并举，关注临床表现的变化，做到经纬互参，更要重视三因制宜，辨证、辨病、辨因有机结合，并注重情志因素等多方面的变化来进行整体调理。肺间质纤维化的恢复期康复治疗已经越来越得到重视，康复治疗的成功与否可以明显影响IPF患者的预后与生命质量，具体的康复治疗应根据不同的人制定个体化方案，并更好的结合辅助锻炼、运动康复、呼吸改善、对症支持等方式共同达到治疗的目的。

6 结语

基于“肺虚络瘀”病机制论及IPF的凝血机制研究，进一步完善“肺虚络瘀”理论在IPF治疗及诊治中的指导价值，并提出肺间质纤维化的辨证治疗方法：“补虚通络为治则—兼以活血益气，养阴通络”，并探析活血化瘀及补虚通络药在凝血机制异常所致的高凝状态下的用药方式与治则，来探究IPF的病理病机内涵、疾病演变过程、疾病预后与转归，为提高肺间质纤维化治疗的临床疗效提供完善的理论依据与方法。

参考文献

[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.

[2]Malouf MA，Hopkins P，Snell G，et al.An investigator-driven study of everolimus in surgical lung biopsy confirmed idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respirology，2011，16（5）：776-783.

[3]Sakai N，Tager AM.Fibrosis of two：Epithelial cell-fibroblast interactions in pulmonary fibrosis[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832（7）：911-921.

[4]杨志刚，马希涛，王思勤，等.特发性肺纤维化患者血浆纤溶酶相关蛋白含量检测[J].郑州大学学报：医学版，2008，43（4）：774-776.

[5]Rafii R，Juarez MM，Albertson TE，et al.A review of current and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis[J].J Thorac Dis，2013，5（1）：48-73.

[6]Agostini C，Gurrieri C.Chemokine/cytokine cocktail in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Proc Am Thorac Soc，2006，3（4）：357-363.

[7]陈颖，代华平，王辰，等.特发性肺纤维化患者蛋白C系统的研究[J].首都医科大学学报，2006，27（1）：59-62.

[8]Park S，Lee EJ.Recent advances in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Tuberc Respir Dis（Seoul），2013，74（1）：1-6.

[9]张彦萍，曹书颖，马俊义，等.博莱霉素致肺纤维化大鼠凝血活性的变化及意义[J].中华结核和呼吸杂志，2005，28（8）：541-544.

[10]雷燕，黄启福，王永炎.论瘀毒阻络是络病形成的病理基础[J].北京中医药大学学报，1999，22（2）：8-10.

[11]刘创，庞立健，吕晓东.特发性肺纤维化“肺虚络瘀”病机发微[J].上海中医药杂志，2014，48（3）：22-24.

[12]庞立健，臧凝子，王琳琳，等.肺间质纤维化重症病机内涵（肺虚络瘀）初探[J].中华中医药杂志，2013，28（12）：3497-3499.

[13]田莉莹，于文成.特发性肺纤维化的治疗进展[J].青岛大学医学院学报，2013，49（3）：279-282.

[14]王阶，姚魁武.血瘀证证候实质研究进展与思考[J].中国医药学报，2003，18（8）：490-493.

[15]Fleckenstein K，Zgonjanin L，Chen L，et al.Temporal onset of hypoxia and oxidative stress after pulmonary irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68（1）：196-204.

[16]张道杰，彭立义，吳玉生，等.血瘀证患者血浆组织型纤溶酶原激活物及其抑制物[J].解放军医学高等专科学校学报，1999，27（2）：114-115.

[17]张振龙，蒋春梅.治疗肺纤维化中药复方用药规律文献分析[J].社区医学杂志，2015，13（15）：34-36.

（2018-11-06收稿 责任编辑：王明）