高低剂量低分子肝素联合阿托伐他汀治疗肾病综合征疗效比较*

王 莉，黄俊波，彭 莉，刘 杰，张凌燕

（1. 长江大学附属仙桃市第一人民医院，湖北 仙桃 433000； 2. 武汉161 医院，湖北 武汉 430012）

肾病综合征（NS）是由多种原因所致肾小球通透性增加而引发尿白蛋白大量丢失的临床症状群，主要临床表现为大量蛋白尿、高脂血症、高度水肿等，大量蛋白尿会损伤肾小球及肾小管，导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化，甚者发展为慢性肾衰竭[1]。糖皮质激素是临床常用NS 治疗药物，但耐药性、依赖性及不良反应较大[2-3]。他汀类药物是临床常用调血脂类药物，能有效调控血脂水平[4]。NS 患者肾小球病变与凝血、纤溶功能等系统改变密切相关，机体易出现高凝状态[5]，临床可采用低分子肝素联合治疗，但对用药剂量尚无统一标准。本研究中观察了不同剂量低分子肝素联合他汀类药物治疗NS 的临床疗效及对患者肾功能、血脂水平和血液流变学的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的原发性NS 诊断标准[6]；具备治疗适应证。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：继发性或先天性NS；继发性或遗传性肾脏病变；糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、严重感染等糖尿病急性并发症；恶性肿瘤或肾衰竭；心、肝、脑等重要器官严重疾病；心肌梗死，心力衰竭；中风；泌尿系统及免疫系统疾病，肾小球肾炎；血液系统疾病，凝血功能障碍，近期使用抗凝促凝治疗，造血系统疾病；严重精神疾病；重金属中毒；妊娠期或哺乳期；对本研究拟用药物存在禁忌证或过敏。

病例选择与分组：选取仙桃市第一人民医院2017 年1 月至2018 年12 月收治的120 例NS 患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各60 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝60）

1.2 方法

两组患者均予免疫抑制、控制血压、排尿、指导健康饮食等常规治疗，并口服阿托伐他汀钙分散片（广东百科制药有限公司，国药准字H20120021，规格为每片10 mg），每次10 mg，每天1 次。对照组患者加用低剂量低分子肝素钙注射液（天津葛兰素史克有限公司，国药准字J20090005，规格为每支0.4 mL ∶4 100 AXaU）皮下注射，每次3 050 U，每天1 次。治疗组患者加用高剂量低分子肝素钙注射液皮下注射，每次3 000 U，每天2 次。两组均连续治疗4 个月。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血各3 ～5 mL，3 000 r／min 离心10 min，分离血清及血浆。采用酶联免疫吸附法检测患者肾功能指标[血肌酐（SCr）、24 h 尿蛋白（24hUP）和血尿素氮（BUN）]水平及凝血功能指标[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）]水平，常规检测患者血脂[三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）]水平，采用全自动生化分析仪检测患者血液流变学指标（血浆黏度、红细胞比容）。

疗效判定：完全缓解，临床症状、体征基本恢复正常，24hUP≤0.2 g／L，肾功能恢复正常或好转；显著缓解，临床症状、体征明显好转，24hUP ＜1.5 g／L，肾功能恢复正常；部分缓解，临床症状、体征有所改善，24hUP下降50%以上，但仍＞1.5 g／L；无效，临床症状、体征无显著变化，24hUP 下降不超过50%，肾功能持续恶化。以前三者合计为有效。

安全性：观察两组患者治疗期间血小板减少、皮下瘀斑、上消化道出血等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表7。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n ＝60]

表3 两组患者肾功能指标比较（n ＝60）

表4 两组患者血脂水平比较（ ± s，mmol／L，n ＝60）

表4 两组患者血脂水平比较（ ± s，mmol／L，n ＝60）

组别治疗组对照组t 值P 值TG TC治疗前2.85±0.36 2.91±0.39 0.876 0.383治疗后1.59±0.18*1.95±0.20*10.364 0.000治疗前8.96±0.84 8.93±0.91 0.188 0.852治疗后5.07±1.06*6.84±1.11*8.933 0.000

表5 两组患者凝血功能指标比较（ ± s，s，n ＝60）

表5 两组患者凝血功能指标比较（ ± s，s，n ＝60）

组别治疗组对照组t 值P 值PT APTT治疗前11.47±1.22 11.52±1.31 0.216 0.829治疗后14.57±1.72*12.54±1.69*6.521 0.000治疗前26.52±3.74 26.49±4.12 0.042 0.967治疗后35.91±4.32*32.08±4.58*4.712 0.000

表6 两组患者血液流变学指标比较（n ＝60）

3 讨论

NS 是肾内科常见免疫性疾病，临床多采用激素、免疫抑制剂等治疗，能快速缓解症状，但糖皮质激素的治疗周期长，易产生耐药性及依赖性，长期应用临床疗效欠佳，甚至引起感染、肾功能衰竭等严重并发症。NS 患者血液呈高凝状态，易形成血栓，加重肾功能损伤，临床认为患者的血液高凝状态与血液浓缩、血容量减少、血脂异常等均有相关性[7-8]，同时，机体原有蛋白大量丢失，导致肝脏代偿性合成蛋白增加，引起凝血、抗凝、纤溶系统异常。因此临床认为，治疗NS 的关键在于缓解机体高凝状态。

阿托伐他汀是他汀类调脂药，能抑制低密度脂蛋白的分泌，调节脂蛋白与血浆中胆固醇水平，从而改善免疫功能；同时，还可促进血管扩张，改善血液循环，适合于饮食或非药物治疗后仍不能有效控制血脂水平者的辅助调脂治疗[9-10]。低分子肝素是临床常用抗凝药物，通过酶解反应或化学降解反应得到分子量较小的普通肝素片段，能与抗凝血酶Ⅲ结合成复合物，以阻断凝血连锁反应；同时，可通过抗凝血酶Ⅹa 活性抑制凝血酶原形成，抑制血小板黏附聚集，从而有效阻止血栓形成；低分子肝素能增加血管壁通透性，以调控血管新生，达到保护血管内皮完整性及脏器功能的作用；同时还具有调脂、抗炎等作用；且较普通肝素不良反应更少[11-12]。

本研究结果显示，治疗组的临床有效率显著高于对照组，提示高剂量低分子肝素联合阿托伐他汀治疗NS的临床疗效优于低剂量低分子肝素联合阿托伐他汀。治疗组患者的BUN、24hUP 及SCr 水平改善幅度优于对照组，说明高剂量低分子肝素联合阿托伐他汀更有利于肾功能的改善，可有效减少蛋白尿，抗炎效果更显著，有助于肾功能的恢复[13]。治疗组患者的PT 及APTT 显著长于对照组，血液黏度、红细胞比容显著低于对照组。PT及APTT 是评估凝血系统止血功能及血液系统疾病的重要指标，凝血时间过长，表明凝血机制较差，不易止血，凝血时间过短说明凝血过快，易形成血栓，低分子肝素能抑制血小板聚集，有效抗血栓，缓解高凝状态，发挥改善血液流变学的作用[14]。使用低分子肝素时应注意使用剂量，并予血液监护。若用量较大可能导致机体自发性出血，本研究中两组不良反应发生率相当，可能与纳入样本量、统计学分析偏倚有一定关系。

综上所述，与低剂量相比，高剂量低分子肝素联合阿托伐他汀治疗NS，改善肾功能、降低蛋白尿及血脂水平、促进血流循环的疗效更优。