超声引导下经皮经肝无水乙醇注射联合索拉非尼口服治疗原发性肝癌临床评价*

闫 斌，王克锋，刘 军，欧亚非

（1. 河北省沧州市传染病医院，河北 沧州 061001； 2. 河北省沧州市人民医院，河北 沧州 061000）

原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，严重威胁患者的生命[1]。手术根治是治疗早期原发性肝癌较好的方法，常规的开腹病灶切除术由于手术创伤较大，术中失血量多，术后并发症发生率高，不利于预后[2]。随着微创技术的发展，超声引导下的无水乙醇微创介入术在肝癌治疗中的应用不断增多，对患者的病灶及癌细胞均有较好的杀灭、消融作用，可有效抑制肿瘤病灶的扩散[3-4]。有报道显示，经皮经肝无水乙醇注射治疗难以根治肝癌病灶，治疗后仍有复发和进展的可能[5]。索拉非尼为恶性肿瘤靶向制剂，对原发性肝癌、肾细胞癌、胃癌等有确切疗效[6-7]。本研究中在无水乙醇注射治疗原发性肝癌的基础上增加索拉非尼辅助治疗，并观察临床疗效及复发率。现报道如下。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝46）

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经CT、MRI 和组织病理活检确诊，符合《原发性肝癌诊疗规范》[8]；TNM 分期为Ⅰ期或Ⅱ期；均在超声引导下行经皮经肝无水乙醇注射术；对本研究拟用药物无严重过敏反应或禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：妊娠期或哺乳期；精神状态异常；凝血功能障碍；肝、肾功能严重异常；预计生存期小于6 个月；中途退出研究或失访。

病例选择与分组：选取沧州市传染病医院2014 年1 月至2015 年12 月收治的原发性肝癌患者92 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各46 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均予ACUSON Oxana Series 型彩色多普勒超声诊断仪（德国西门子公司）对肝部常规超声检查和增强造影检查，初步确定病灶范围，然后在超声引导下行无水乙醇注射术。患者取仰卧位，常规消毒铺巾后，在穿刺点处予利多卡因局部浸润麻醉给药。在超声造影引导下用21G 酒精针刺入病灶底部边缘区域，采用移行退针注射的方式缓慢注入无水乙醇并覆盖整个病灶区域，在病灶边缘处进行针道内注射，边注射边退针，无水乙醇的注射剂量为1.5 ～3.0 mL／cm3，每周注射1 次，连续4 周。观察组患者加服甲苯磺酸索拉非尼片（Bayer Schering Pharma AG，商品名多吉美，进口药品注册证号H20130137，规格为每片0.2 g），每次2 片，每日2 次，连续4 周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血各3 mL，采 用OptimaTMXPN 超速离心机（美国贝克曼库尔特公司），以离心半径10 cm、5 000 r／min 离心10 min，分离得血清。采用Infinite F50 型多功能酶标仪（瑞士帝肯公司）检测患者手术前后的血清肿瘤标志物水平，包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF），试剂盒均购自江苏菲亚生物科技有限公司，严格按说明书操作。

近期疗效判定标准：完全缓解（CR），病灶完全消失超过1 个月；部分缓解（PR），病灶减少达50%，且持续超过1 个月；稳定（SD），病灶缩小不超过50%或增大不超过25%，持续超过1 个月；进展（PD），病灶增大超过25%。有效＝CR ＋PR。

安全性及远期疗效：观察患者治疗期间恶心呕吐、腹泻、消化道出血、骨髓抑制等不良反应发生情况；治疗结束后门诊随访3 年，统计肿瘤复发率、远端转移率、死亡率。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表5。

3 讨论

肝癌是危害性最大的肿瘤疾病，治疗难度大，复发率、死亡率均较高。微创技术的发展和推广，使其在肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。超声引导下的经皮经肝无水乙醇注射治疗，是通过超声检查的方法确定肿瘤病灶具体位置，并经过微创穿刺的方法在肿瘤病灶处注入无水乙醇。无水乙醇具有脱水、凝固作用，可直接引起肝部肿瘤组织的缺血、蛋白变性、肿瘤细胞坏死或组织消融而杀灭肿瘤细胞，对旁系正常组织的损伤较小，具有定位准确、可重复性操作、安全等优点[9-10]。然而，无水乙醇注射治疗虽能抑制肿瘤细胞生长，但无法根除病灶，患者治疗后复发率较高[11]。采用相应的辅助治疗措施进一步提升疗效十分必要。

表2 两组患者近期疗效比较[例（%），n ＝46]

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n ＝46]

表4 两组患者远期疗效比较[例（%），n ＝46]

表5 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（ ± s，n ＝46）

表5 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（ ± s，n ＝46）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。

组别AFP（ng／mL） CEA（μg／L） VEGF（ng／mL）观察组对照组t 值P 值治疗后5.98±1.80*7.89±2.12*4.658 0.000治疗前582.31±63.18 573.60±65.61 0.649 0.518治疗后120.76±23.37*141.82±25.70*4.112 0.000治疗前12.31±3.18 13.50±3.61 1.678 0.097治疗前4.61 ±1.08*6.07 ±1.34*5.754 0.000治疗前13.34 ±2.49 14.05 ±2.71 1.308 0.194

本研究结果显示，观察组患者治疗后近期疗效显著提高，肿瘤病灶得到有效控制。这是因索拉非尼为多激酶抑制类靶向制剂，通过口服浓集于肝部肿瘤病灶处，通过抑制肿瘤细胞增长的酪氨酸激酶受体，主要作用于血管内皮细胞生长因子受体、苏氨酸、丝氨酸蛋白酶，抑制相应酶和受体的作用，从而抑制肿瘤新生血管生成及肿瘤细胞的增殖[12-13]。观察组患者血清肿瘤标志物水平均明显低于对照组，进一步表明索拉非尼对肝癌肿瘤有较好的抑制作用。AFP，CEA，VEGF 均为常见肿瘤标志物，其中AFP 是原发性肝癌的主要敏感诊断标志物，VEGF 反映了肿瘤新生血管的生长情况，本研究中上述指标在体内的水平均降低，进一步证明索拉非尼有助于控制肿瘤病灶[14-15]。两组不良反应发生率相当，表明增加索拉非尼治疗不会明显增加不良反应。3 年随访中，观察组患者的肿瘤复发率、远端转移率、死亡率均显著低于对照组，这是因索拉非尼进一步增强了对肝癌肿瘤病灶的抑制作用，较大程度上延缓了肿瘤细胞的增殖和转移，从而降低了复发率[16]。

综上所述，超声引导下经皮经肝无水乙醇注射联合索拉非尼治疗原发性肝癌，能提高近期疗效，降低患者体内的血清肿瘤标志物水平和复发率。