低剂量阿司匹林联合硫酸镁治疗子痫前期临床研究*

孙绍静，焦素芬，班小娟，张咏梅，邢慧敏

（1. 河北省正定县人民医院，河北 石家庄 050800； 2. 河北省石家庄市妇幼保健院，河北 石家庄 050800）

子痫前期也称先兆子痫，是女性妊娠期特有疾病，病情复杂、变化快，病因尚未明确。当患者处于子痫前期时，机体血管内皮细胞一直处于损伤状态，影响机体凝血，增加血栓发病率[1]。临床大多采用硫酸镁治疗，但不良反应较多且效果欠佳。硫酸镁含有有毒物质，可威胁生命。有研究显示，小剂量阿司匹林可扩张血管，降低血管活性物质的敏感性和周围循环阻力，从而改善组织灌注[2-3]。本研究中探讨了低剂量（60 mg）阿司匹林联合硫酸镁治疗妊娠20 ～26 周的子痫患者的疗效及对其血清和胎盘中人绒毛膜促性腺激素（HCG）及胎盘生长因子（PLGF）水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：轻度子痫前期，即0.3 g≤24 h 尿蛋白（24hUP）＜2.0 g，随机尿蛋白呈阳性，收缩压不低于140mmHg 或舒张压不低于90mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。临床资料基本完整。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：心血管疾病；糖尿病；甲状腺功能亢进；正在服用影响血小板数目和凝血功能的药物。

病例选择与分组：选取石家庄市妇幼保健院2015 年9 月至2017 年9 月收治的单胎子痫前期患者78 例，按完全随机法分为联合用药组和硫酸镁组，各39 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝39）

1.2 方法

两组患者均侧卧休息，限制活动，限制钠盐摄入量，同时注意补充多种钙剂和维生素；予降压、镇静、促胎肺成熟等治疗；将硫酸镁注射液（河北天成药业股份有限公司，国药准字H20033860，规格为每瓶10 mL ∶1 g）50 mL加入葡萄糖注射液（石家庄四药有限公司，国药准字H13022474，规格为每瓶250 mL ∶12.5 g）500 mL 静脉滴注，每天1 次，每1 h 1.0 ～2.0 g，30 min 内滴完，硫酸镁滴注量不超过30 g。联合用药组患者每晚睡前一次性加服阿司匹林片（华中药业股份有限公司，国药准字H42021407，规格为每片0.5 g）60 mg。两组患者均在终止妊娠前1 d 停止治疗。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：取患者治疗前后的晨尿，以免疫透射比浊法检测24hUP 水平，并计算尿蛋白／肌酐比值。治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血各5 mL，3 000 r／min 离心20 min，分离血清，以酶联免疫吸附法检测血清HCG 及PLGF 水平。取患者剖宫产术中胎盘娩出5 min 内的胎盘标本，无菌状态下取胎盘母面中央部位非钙化区胎盘组织约1 cm×1 cm×1 cm，以免疫组化法检测HCG 及胎盘组织PLGF 阳性表达，漂洗，采用Image-Pro Plus图像分析软件定量分析，并计算阳性细胞率。试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司，按说明书操作。

疗效判定：显效，24hUP 水平下降大于50%，临床症状消失；有效，24hUP 水平下降25% ～50%，临床症状明显缓解；无效，24hUP 水平无明显变化，临床症状未缓解甚至有加重。总有效＝显效＋有效。并统计子痫复发率。

不良妊娠结局：统计胎儿生长受限、胎盘早剥、新生儿窒息等发生情况。

安全性：观察患者治疗过程中恶心呕吐、上腹部不适、头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计数资料以百分率（% ）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，

行t检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表6 及图1。

3 讨论

子痫前期会导致母体羊水量少，母体氧气不足造成胎盘缺氧，胎儿生长受限，甚至窒息死亡[4]。子痫前期患者主要临床特征是蛋白尿、血肌酐水平大幅升高，发病机制可能与滋养细胞分泌异常、免疫功能调节异常、血管内皮损伤、遗传因素等相关[5-6]。

表2 两组患者临床疗效及子痫复发情况比较[例（%），n ＝39]

表3 两组患者24hUP 及尿蛋白／尿肌酐比值比较（ ± s，n ＝39）

表3 两组患者24hUP 及尿蛋白／尿肌酐比值比较（ ± s，n ＝39）

注：与本组治疗前比较，＃P ＜0.05。

24hUP（g） 尿蛋白／尿肌酐（mg／mmol）组别硫酸镁组联合用药组t 值 P治疗前3.78±0.46 3.80±0.31 0.23＞0.05治疗后1.84±0.32＃1.23±0.12＃11.15＜0.05治疗前356.45±102.06 385.54±112.25 1.20＞0.05治疗后311.24±103.60＃262.23±68.56＃2.46＜0.05

表4 两组患者HCG 及PLGF 水平比较（ ± s，n ＝39）

表4 两组患者HCG 及PLGF 水平比较（ ± s，n ＝39）

组别HCG（mIU／L） PLGF（pg／mL）硫酸镁组联合用药组t 值 P血清32.16±3.14 22.13±2.02 16.78＜0.05胎盘43.29±2.83 31.28±1.78 22.43＜0.05血清62.21±6.35 88.65±9.42 14.53＜0.05胎盘53.47±0.78 87.92±2.31 88.24＜0.05

表5 两组患者不良妊娠结局发生情况比较[例（%），n ＝39]

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n ＝39]

图1 两组患者胎盘组织HCG 及PLGF 表达（HE，×200）

HCG 主要由合体滋养层细胞分泌，具有生物活性。血清HCG 水平随着孕周的增加而变化，大量研究证实血清HCG 的变化与子痫前期密切相关。PLGF 是血管内皮生长因子（VEGF）家族成员之一，局限表达于胎盘，主要由滋养细胞分泌。与其受体结合后诱导血管生成，并增强低浓度VEGF 诱导血管生成的活性。有研究表明，子痫前期孕妇血清PLGF 浓度低于正常孕妇[7]。PLGF浓度降低者在孕晚期时发生子痫前期的可能性较大，通过对孕早期孕妇血清PLGF 浓度的监测，可有效预防、控制子痫前期的发生[8]。

硫酸镁是临床治疗子痫前期的常规药物，可抑制子痫前期患者多环节小动脉痉挛，减轻患者心脏负荷，促进血液循环，改善靶器官的血供，控制血压。硫酸镁对子痫前期患者状况虽有改善，但疗效不理想[9-10]。

阿司匹林为抗血小板药物，可维持血液中前列腺素水平及血栓素A2水平相对稳定，减少血管收缩，促进局部微循环和胎盘血液供应，充分发挥抗血小板凝集和抗血栓的作用，降低血管对血栓素的敏感性，且有效扩张血管和降低血压[11-14]，有效减少孕妇流产及产后出血。本研究结果显示，联合用药组患者的24hUP 及尿蛋白／肌酐比值显著下降，尿蛋白下降可明显改善患者的临床症状[15]。联合用药组患者血清及胎盘组织中PLGF 水平显著高于硫酸镁组，HCG 水平显著低于硫酸镁组，说明两药联用能有效改善母胎中HCG 及PLGF 水平。与硫酸镁组比较，联合用药组出现不良妊娠结局的情况较少，总有效率较高，且不良反应发生率无显著差异。说明两药联用具有一定安全性[16-17]。

综上所述，低剂量阿司匹林联合硫酸镁治疗子痫前期能有效改善患者血液及胎盘组织中HCG 和PLGF 水平，改善不良妊娠结局，降低子痫复发率。