妇幼感染中肺炎克雷伯菌耐药率及其与抗菌药物用药频度的相关性*

袁 勇，付 燕，李心怡，王卫华，朱 燕

（云南省昆明市妇幼保健院，云南 昆明 650031）

妇幼专科医院由于其患者的特殊性，抗菌药物遴选使用范围相对受限，病原分布及耐药性也有别于综合医院[1-2]。肺炎克雷伯菌是引起妇幼专科医院患者感染的常见病原菌，由于氟喹诺酮类及第3 代头孢菌素类使用频次增加[3]，产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC 酶）的肺炎克雷伯菌广泛出现，导致其对抗菌药物的敏感性降低，多重耐药肺炎克雷伯菌的出现可能导致婴幼儿及孕产妇等特殊人群无药可用。本研究中对妇幼保健医院肺炎克雷伯菌分离及耐药性变迁进行回顾性分析，探讨抗菌药物使用频度（DDDs）与其耐药率的相关性，旨在为妇幼专科医院合理应用抗菌药物提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取医院2014 年至2018 年住院患者送检的所有标本中分离得到的肺炎克雷伯菌药物敏感性试验数据及抗菌药物使用数据，药物敏感性试验数据取自医院检验科微生物室，同一患者重复送检以第1 次阳性结果为准；抗菌药物使用数据取自医院信息系统。

1.2 方法

按《全国临床检验操作规程》进行，质控菌株为标准菌株ATCC700603，采用VITEK 型全自动微生物分析仪药敏卡结合纸片扩散法进行药物敏感性试验。采用世界卫生组织推荐的限定日剂量（DDD），通过Excel 软件计算各抗菌药物DDDs。DDDs ＝某药总消耗量（g 或mg）／该药DDD。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0 统计学软件对细菌耐药率与抗菌药物DDDs 的Pearson 相关性进行分析；对相关系数r进行检验，r＞0.8 显示耐药率与DDDs 明显相关，r介于0.4 ～0.6 为中度相关，r＜0.4 为弱相关或无相关。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检出情况

2014 年至2018 年，住院患者送检标本中肺炎克雷伯菌检出量呈下降趋势，但ESBLs 阳性肺炎克雷伯菌检出率呈上升趋势。详见表1。

2.2 临床标本和科室分布

2014 年至2018 年，肺炎克雷伯菌主要来自气管导管分泌物，其次为痰液、宫颈分泌物及血液等，检出标本主要来自新生儿科及产科。详见表2 和表3。

2.3 常用抗菌药物的DDDs

2014 年至2018 年，头孢唑林的DDDs 排第1 位，2017 年后呈逐年下降趋势，2016 年阿米卡星进入医院，DDDs 保持平稳，左氧氟沙星及哌拉西林他唑巴坦的DDDs 呈下降趋势，美罗培南的DDDs 呈上升趋势。详见表4。

表1 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌检出情况

2.4 对常见抗菌药物的耐药率

2014 年至2018 年，肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率逐年升高，其中头孢菌素类耐药率上升幅度最大，头孢唑林耐药率最高（2018 年达峰值92.50% ）。详见表5。

表2 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌标本来源[例（%）]

表3 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌检出科室分布（株）

表4 2014 年至2018 年常用抗菌药物的DDDs

2.5 耐药率与抗菌药物DDDs 的相关性

2014 年至2018 年，肺炎克雷伯菌对头孢噻肟、头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星的耐药率与头孢噻肟的DDDs 呈正相关（P ＜0.05），对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与头孢噻肟的DDDs 呈负相关（P ＜0.05）；对美罗培南、亚胺培南的耐药率与庆大霉素的DDDs 呈负相关（P ＜0.05）；其余相关性不明显。详见表6。

表5 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率（%）

3 讨论

3.1 检出情况分析

调查发现，2014 年至2018 年住院肺炎克雷伯菌检出率呈逐年下降趋势，可能与本研究为回顾性分析及部分实验室判定为污染标本存在未纳入统计有关。但ESBLs 阳性检出率呈逐年上升趋势，2017 年达62.50%，明显高于同期CHINET 细菌耐药性监测检出率[4]。其原因为我院住院患者以孕产妇及婴幼儿等特殊患者群体为主，肺炎克雷伯菌属定植于人体呼吸道及肠道的条件致病菌，该特殊群体由于免疫系统发育不完善或自身抗体产生不足，易诱发严重感染。住院患者肺炎克雷伯菌检出主要在呼吸机导管分泌物、痰液及宫颈分泌物等标本中，标本分布最多见科室为新生儿科，其次为产科及儿科，与相关报道一致[5]。其原因为我院新生儿重症监护室早产儿及极低出生体质量儿增多，呼吸机使用及气管插管、静脉置管侵入性治疗增加有关，产ESBLs 肺炎克雷伯菌主要集中于新生儿科，这可能与部分早产儿过早长时间暴露于抗菌药物中有关，也可能与导管标本污染机会大或存在细菌定植有关。产ESBLs肺炎克雷伯菌是引发呼吸机相关性肺炎的重要病原菌[6]。此外，随着“二孩”政策的开放及生殖技术的进步，高龄孕产妇急剧增加，早产、双胎、胎膜早破及妇科肿瘤手术增多，产科及妇科分离出的产ESBLs 肺炎克雷伯菌菌株有上升趋势，需引起医护人员及医院感染科室重视。医务人员应规范气管插管技术，避免二次插管；妇产科、新生儿科及儿科应加强对产房、保温箱、空气细菌的培养及消毒，严格控制床位使用率。

表6 肺炎克雷伯菌耐药率与常用抗菌药物DDDs 的相关性

3.2 耐药性分析

肺炎克雷伯菌对第3 代头孢菌素类抗菌药物耐药率逐年升高，与官素琼等[7]的报道相仿。可能与妇幼专科存在抗菌药物选用范围较窄及人群特殊性等客观因素有关，氨基苷类及喹诺酮类抗菌药物由于肝肾毒性及不良反应，限制了婴幼儿及孕产妇的使用，故造成了头孢菌素类抗菌药物的频繁使用，增加了抗菌药物的选择压力。医院产ESBLs 肺炎克雷伯菌检出逐年增加，可能与门诊患者首诊直接选用第3 代头孢菌素类抗菌药物有关。有研究显示，第3 代头孢菌素类抗菌药物的大量使用是导致肺炎克雷伯菌产生ESBLs 耐药的重要危险因素，肺炎克雷伯菌产生的ESBLs，其质粒介导的蛋白衍生物包含VEB，TEM，CTX-M 等系列耐药基因，通过产生钝化酶或水解酶使青霉素及头孢菌素类药物敏感性降低而产生耐药[8]。产ESBLs 菌株质粒中产生的AmpC 酶同时携带有磺胺类和喹诺酮类药物的QNR 耐药基因，最终导致肺炎克雷伯菌出现泛耐药及多重耐药[9]。按2015 年版抗菌药物临床应用指导原则，建议使用头霉素类抗菌药物预防妇科手术感染；妇产科及儿科门诊避免选用第3 代头孢菌素类抗菌药物。而碳青霉烯类抗菌药物是治疗产ESBLs 肺炎克雷伯菌引起严重感染时的首选药物，虽然肺炎克雷伯菌对美罗培南及亚胺培南耐药率低于5%，且低于CHINET 细菌耐药性监测数据，但美罗培南耐药有缓慢增加趋势，CHINET 细菌耐药性监测发现，近年来碳青霉烯酶耐药的肺炎克雷伯菌检出率呈上升趋势[10]，应加强碳青霉素类抗菌药物的临床应用多学科管理。

3.3 抗菌药物对耐药性的影响

抗菌药物的DDDs 与细菌耐药性相关性明显[11]。由表6 可见，医院相关科室及感染管理部门应对我院第3代头孢菌素类大量使用引起重视。CHINET 细菌耐药性监测网2005 年至2014 年的数据显示，肺炎克雷伯菌对青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等药物的耐药情况十分严重[12]。上述药物已不再适用于产ESBLs 肺炎克雷伯菌的经验性治疗，产ESBLs 菌株分离率可能由于第3代头孢菌素类抗菌药物广泛应用的压力下产生的[13]，所以原则上不选用青霉素类或头孢菌素类治疗产ESBLs 肺炎克雷伯菌。建议选用β-内酰胺类含酶抑制剂抗菌药物，如头孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦类药物治疗，也可选择阿米卡星等氨基苷类与头孢西丁等头霉素类抗菌药物联合治疗。建议对医院涉及全子宫切除或使用举宫器的腹腔镜子宫肌瘤剥除术时的预防用药可选用头孢西丁；门诊儿童呼吸道感染首诊选用青霉素及第1 代、第2 代头孢菌素类；对明确存在多重耐药的重症感染首选碳青霉烯类抗菌药物治疗。值得注意的是，医院碳青霉烯类抗菌药物耐药率有缓慢上升趋势，这可能与新生儿科、儿科检出产ESBLs 肺炎克雷伯菌增多有关，新生儿科也检出少数耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌。儿童多重耐药肺炎克雷伯菌的感染形势日趋严峻，推测肺炎克雷伯菌在产ESBLs 的同时，尚可合并产金属β 内酰胺酶（MBL），导致碳青霉烯类抗菌药物耐药[14]。新生儿科应引起重视，对多重耐药菌感染患儿尽早隔离，规范诊疗，规范侵入性操作，加强无菌操作及环境监测管理。

本研究中对肺炎克雷伯菌耐药与抗菌药物DDDs变化的相关性进行了研究，发现一些抗菌药物DDDs 的变化未对细菌耐药性产生影响，可能与收治患者群特殊性造成统计偏倚或细菌耐药性产生原因复杂有关，还需进一步研究。但抗菌药物的合理使用应形成由医务科、院感科、药剂科、检验科及护理部共同参与的多学科协作管理模式，实践证明，经有效管控，可降低细菌耐药率。医院应按2017 年国家卫计委办公厅《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发〔2017〕10 号）的要求，加强对特殊使用级抗菌药物临床应用的管控，注重抗菌药物使用的安全性、合理性及规范性，遏制肺炎克雷伯菌感染的发生和耐药率的升高。