塞来昔布不良反应文献回顾性分析

王 颖，梁茂本

（南京医科大学附属淮安市第一人民医院，江苏 淮安 223300）

塞来昔布为国内首个选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂，目前临床广泛用于缓解骨关节炎（OA）、成人类风湿关节炎（RA）的症状和体征，以及治疗成人急性疼痛（AP）等。本研究中收集了塞来昔布所致ADR 相关个案报道文献资料，建立数据库并进行综合分析，了解塞来昔布ADR 的特点和相关因素，为临床安全合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

搜索“中国医院数字图书馆”“维普医药信息资源服务系统”“万方数据医药信息系统”“外文医学信息资源检索平台”，以“塞来昔布”或“celecoxib”为关键词，全面检索2001 年1 月至2018 年12 月国内外公开报道的塞来昔布致ADR 个案报道文献资料，共48 篇（57 例）。均为个案报道，剔除患者性别、年龄等描述不清的文献。查阅原文[1-27]，分别对患者的性别、年龄、原患疾病、用药剂量、用药时间、合并用药、临床表现、发生时间和不良反应预后等数据进行分类整理，建立数据库并统计分析。57 例ADR 报道中，《Annals of Pharmacotherapy》报道了7 例（12.28%），《药物不良反应杂志》和《当代护士》各报道了4 例（7.02%），《中国医药导刊》报道了3 例（5.26%），《中国新药与临床杂志》《International Journal of Dermatology》《The Journal of Dermatology》各报道了2 例（3.51%），其余相关杂志各报道了1 例（1.75%）。

2 结果

57 例ADR 中，患 者 男22 例（38.60% ），女35 例（61.40%）；年龄28 ～94 岁，平均（58.37±18.40）岁[1-3]，≥41 岁46 例（80.70%），≥61 岁25 例（43.86%）；出现ADR 的时间为30 min 至10 年[4，7]，1 d 内 出 现12 例（21.05%），30 d 内出现51 例（89.47%）。ADR 类累及系统／器官包括皮肤及其附件、消化系统、神经系统、呼吸系统、心血管系统等。具体统计结果见表1 至表4。

3 讨论

3.1 患者因素

57 例ADR 中以中老年特别是老年患者居多，这可能由于中老年患者发病率高，用药机会多，特别是老年患者生理特点等导致。男性患者数明显少于女性。但本研究中仅收集57 例，为小样本个案报道，故塞来昔布ADR 的发生与性别的相关性尚需作进一步研究。

3.2 ADR 发生时间

57 例患者1 d 内出现ADR 的发生率较高。FONTAINE 等[8]报道，1 例39 岁女性患者因严重机械性背痛而口服塞来昔布持续近2 年，未出现不良反应，停药2 个月后再次口服塞来昔布，30 min 后发生了荨麻疹、面部和舌头血管性水肿、支气管痉挛和体温过低等严重危及生命的过敏反应。57 例患者30 d 内出现ADR的有51 例，表明塞来昔布的ADR 主要发生在用药后1个月内，故提醒医务人员和患者应予以密切关注。

表1 塞来昔布致ADR 患者的性别与年龄分布（ n ＝57）

表2 服用塞来昔布ADR 出现时间（ n ＝57）

表3 塞来昔布致ADR 原发疾病分布（ n ＝57）

3.3 与原患疾病的关系

2000 年9 月，原国家食品药品监督管理局（SFDA）批准辉瑞公司的塞来昔布在中国上市，临床用于急、慢性骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）引起的疼痛的治疗。2006 年10 月12 日，原SFDA 又批准塞来昔布（西乐葆）增加治疗成人急性疼痛的适应证。塞来昔布确切的疗效和较少的不良反应，被美国疼痛协会推荐为治疗中、重度关节炎的首选[9]。本研究中，关节炎症和疼痛病患者服用塞来昔布发生ADR 的比例均较高，应与其临床广泛用于治疗关节炎症和疼痛疾病有关。1 例63岁的女性患者，因腰膝关节疼痛服用塞来昔布胶囊，疼痛缓解，并出现少许皮疹伴瘙痒，1 个月后因病情复发再次服用同一盒中的塞来昔布0.2 g，2 h 后出现全身红肿瘙痒伴高热严重ADR[9]。

3.4 累及系统／器官及临床表现

皮肤及其附件发生ADR 的例次最多，其临床表现主要为皮疹或红斑、瘙痒、血泡、口腔黏膜溃疡等[10-12]。塞来昔布引起的各种类型药疹通常在给药平均10 d 后发生[13]。皮肤及其附件的ADR 虽较易发生，但在停药后或经过对症治疗可消失，预后较好。一般予以停用塞来昔布，口服醋酸泼尼松、抗组胺药物左西替利嗪或氯雷他啶等，外用炉甘石薄荷脑洗剂、氧化锌软膏等，必要时用10%葡萄糖酸钙＋地塞米松静脉注射及其他对症治疗。

塞来昔布选择性抑制COX-2，对具有胃肠道保护作用的同工酶COX-1 无影响，但也不能忽视其对消化系统的损害。57 例ADR 中，消化系统损害发生率较高，轻度损害主要表现为消化道不适，包括恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻及腹痛，药品说明书中已提及；严重损伤表现为消化道出血[14-15]和急性胰腺炎[16-17]。

表4 塞来昔布致ADR 临床表现

全身性损害主要表现为体温升高、乏力和面部水肿等，57 例ADR 中有11 例体温升高，另有1 例引起严重的过敏反应和体温下降[8]。

神经系统损害多表现为头晕、头痛、视物模糊等，其他偶有烦躁、意识模糊和晕厥等。1 例65 岁女性患者，因骨关节炎口服塞来昔布200 mg，每日1 次，5 d 后出现发烧、头痛、恶心，畏光、意识模糊和颈部不适，诊断为无菌性脑膜炎[18]。

呼吸系统损害临床表现主要以咽部充血、呼吸困难为主，另外尚有咳痰、咽痛、胸闷和咽喉部水肿。国内报道1 例56 岁女性患者使用塞来昔布200 mg，每日1 ～2 次，2 d 后出现肺栓塞[19]。

塞来昔布引起血液系统、运动系统和生殖系统ADR 较少，有报道致高铁血红蛋白血症[20]、嗜酸性粒细胞计数及比率升高[21]、勃起功能障碍[22]等。塞来昔布对泌尿系统引起ADR 主要是肾功能异常、尿道口水肿、尿色深，少见尿蛋白阳性和肾积液[23-24]等。1 例52 岁性别不详患者，使用塞来昔布200 mg，每日1 次，治疗颈部神经痛，导致致命性过敏性血管炎，最终死亡[25]。塞来昔布对心血管系统的其他损害有导致右束支传导阻滞、心律失常[26-27]等。

3.5 临床应重视药学监护

塞来昔布致ADR 的累及系统／器官包括皮肤及其附件、消化系统、神经系统、呼吸系统、泌尿系统等。用药前应详细询问患者有无磺胺类药物、非甾体类抗炎药或其他药物过敏史，如有过敏史应忌用。在临床应用过程中应密切注意其ADR 的发生，特别是中老年患者及用药1 个月内，以确保临床安全用药，一旦出现ADR 应及时停药并对症治疗。