单用他达拉非及联用硫辛酸治疗2 型糖尿病性ED 的比较

唐松喜 陈书申 周辉良* 易如海 丁一郎 杨 鹏 陈 强 黄海林

1.福建医科大学附属第一医院男科（福州 350005）；2. 福建医科大学附属第一医院内分泌科（福州 350005）

糖尿病性勃起功能障碍 （diabetic mellitus erectile dysfunction,DMED） 是男性2 型糖尿病患者常见的并发症。 据报道[1,2]DMED 的发病率35%～75%，是非糖尿病患者的1.9-5.0 倍[3]，且多达32%[4]的糖尿病男性出现射精功能障碍（Ejaculatory Dysfunction，EjD），表现为射精无力、快感缺失、精液量减少或逆行射精等。 临床上糖尿病性ED 及EjD 目前属于难治性疾病， 他达拉非5mg/日是治疗ED 的有效方法， 而硫辛酸为强抗氧化剂，能够修复糖尿病引起的周围神经损伤，故我们选择单用他达拉非5mg/日及联用硫辛酸方案治疗2 型糖尿病性ED 伴/不伴EjD， 采用自身前后对照研究方法观察其疗效，探讨其治疗DMED 及EjD 的疗效及安全性。

资料及方法

一、临床资料

采用前瞻性、开放性、连续性序列研究，选取2017年1 月至2018 年12 月因糖尿病性ED 伴或不伴EjD就诊我科患者作为研究对象。 入组标准包括：①糖尿病入组：依据中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）标准[5]，符合2 型糖尿病诊断；②勃起功能障碍入组：国际勃起功能指数表(IIEF-5) 评分≤21 分; 入组前3 个月未接受相关治疗；成年男性，有稳定的性伴侣且具备规律性生活条件；无生殖器和第二性征异常。 本组中EjD 的症状包括：逆行射精、不射精症、早泄、射精力度下降、射精快感减少、射精量减少、延迟射精、性高潮缺失等。 排除标准：①其他原因所致ED：先天性生殖器畸形、继发性畸形如阴茎硬结症、高血脂、高血压、长期使用抗精神病药、睾丸功能减退、既往腹膜后及盆腔手术史等。②入组前6 个月有服用阿司匹林、 血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、α 受体阻滞剂、5-α 还原酶抑制剂及他汀类等药物史等。 ③不愿意配合随访及检测评估者。 ④试验前3 个月内参加过其他临床研究的患者。 所有患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

入组患者通过控制饮食，制定适量的运动计划，根据医嘱进行药物治疗(口服降糖药物或胰岛素注射)，将患者血糖控制在空腹血糖＜7mmol/L，餐后2h 血糖＜9 mmol/L 超过3 个月， 并不再服用营养神经和活血化瘀等药物。 入组患者需完成两阶段治疗及治疗后评估，第一阶段，开始治疗前均采用IIEF-5、Rigiscan、男性射精功能评估量表分别评估勃起功能、 射精功能等并记录。 予口服他达拉非片（Cialis，美国礼来制药公司，批号：国药准字H20090981），每日一次，每次5mg，共12周。 治疗结束后再次评估IIEF-5、男性射精功能，剔除IIEF-5 总分≥21 分[6]且射精满意的患者，保留12 周治疗后IIEF-5 总分＜21 分及仍诉射精功能障碍的患者进入第二阶段，并再行Rigiscan 检查。 第二阶段继续使用他达拉非5mg/日，并联用硫辛酸（硫辛酸胶囊，江苏万禾制药有限公司，批号：国药准字H20100158，0.2g tid）治疗，共12 周。 第二阶段治疗结束后再次采用IIEF-5、Rigiscan、男性射精功能评估量表进行评估。 两阶段治疗期间正常服用控制血糖的药物，不接受其他针对ED及射精功能障碍的治疗措施、 禁止服用其他影响性功能的药物，服药期间性生活次数≥4 次/月。

三、疗效评估

（一）IIEF 评分

用药前后均应用IIEF-5 评分表[7]主观评估勃起功能。

（二）阴茎夜间勃起检测（Rigiscan 法）

患者至少进行连续2～3 晚的测试，每晚睡眠至少5个小时, 并要求在测试前两晚避免饮酒、 服用安眠药等。 主要测量以下几个参数[8]：夜间阴茎勃起次数、勃起维持总时间、阴茎根部硬度≥60%维持时间以及阴茎根部和头部的胀大活力单位 （Tumescence Activity Units,TAU）和硬度活力单位（Rigidity Activity Units, RAU）。取测量结果中最佳数据进行分析。

（三）男性射精功能评估量表采用RAYMOND 等[9,10]设计及改进的男性射精功能评估量表，让患者对自身射精功能进行主观评估，该表涵盖能否射出精液、射精量、射精力度、射精问题引起的困扰等（见表1）。

表1 男性射精功能评估量表

四、统计学分析

采用统计软件SPSS23.0 分析数据，计量数据采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的采用配对秩和检验，以P＜0.05 差异具有统计学意义。

结 果

符合入组标准患者共181 例，随访期间失访6 例，服药后因肌肉酸痛无法耐受等退组5 例， 故纳入DMED 患者共170 例，其中合并EjD 35 例。 第一阶段治疗12 周后IIEF 评分≥21 分127 例（74.71%），其中射 精 满 意 4 例 （4/35）；IIEF 总 分 ＜21 分 43 例（25.29%）。 第二阶段符合加用硫辛酸标准共43 例，用药后1 例因胃肠道反应，1 例因过敏反应退组， 最后41 例DMED 患者（其中合并EjD 31 例）纳入统计，平均年龄41.07±5.65 岁， 平均糖尿病病程8.41±4.40年。 治疗后具体结果如下： ①IIEF-5 评分结果：41 例患者第一阶段治疗后IIEF-5 评分较治疗前提高，差异具有统计学意义（P＜0.05）； 第二阶段治疗后，41 例患者IIEF 评分较治疗前及第一阶段治疗后的差异具有统计学意义（P＜0.05），其中9 例患者IIEF-5≥21 分,32例仍＜21 分（见表2）。

表2 治疗前、他达拉非5mg/日与联用硫辛酸治疗IIEF-5 评分对比(n=41)

②Rigiscan 检测结果：41 例患者第一阶段治疗后比治疗前Rigiscan 检测的参数均增加， 差异均有统计学意义（P＜0.05）;第二阶段治疗后，7 名患者所有Rigiscan 测定参数均增加，2 名患者除夜间勃起次数无增加， 其余参数均较前增加，余32 名患者测量参数值无增加。第二阶段与治疗前参数之间差异，经配对秩和检验，具有统计学意义（P＜0.05）。 第二阶段与第一阶段参数之间差异，除头部TAU 无统计学意义（P＞0.05），其余参数差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）。③男性射精功能评价量表结果：31 例射精功能障碍患者第一阶段治疗前后对比，射精功能评分均无明显提升，差异无统计学意义（P＞0.05）。 第二阶段治疗后，其中20 例“能否射出精液”项、21 例“射精力度”项，24 例“射精量”项分值提高，但5 例无法射出精液患者（2 例不射精症、3 例逆行射精）评分无明显改善。 射精功能评分总值、能否射出精液、射精力度及射精量评分较治疗前及第一阶段治疗均有提高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表4）。 其中10 例“射精障碍引起的困扰”项仍≥4 分，射精困扰评分值（3.06±0.77）较治疗前（4.03±0.66）及 第一阶段治疗（4.03±0.66）降低（P＜0.05）。附注具体评分情况（见表5）。

讨 论

ED 是糖尿病的常见并发症，50%[11]的糖尿病男性患者可能在确诊后的十年内出现ED 症状。 研究[12]表明糖尿病性ED 发病机制涉及到与阴茎勃起密切相关的神经、 血管和平滑肌以及可能存在着精神-心理因素、生殖内分泌等多方面因素。 糖尿病除了引起ED 之外，还可能会引起射精功能障碍等， 然而目前对其引起的射精功能障碍机制的了解仍不够。研究[13]认为长期糖尿病可引起感觉、自主神经（包括交感神经和副交感神经）以及生殖道的微血管病变等， 如阴茎背神经感觉减弱或丧失可增加射精阈值，可能是射精延迟的原因；上腹下神经丛中介导射精期间尿道内括约肌收缩的交感神经纤维[14]受累，导致膀胱颈部闭合不完全，从而出现逆行射精； 输精管和精囊的平滑肌可被纤维化钙化组织取代，导致不同程度的输精管和精囊蠕动、收缩功能丧失，导致精液量减少或无精液。 目前对于糖尿病性ED及EjD 仍缺乏特异性治疗。

表3 治疗前、他达拉非5mg/日与联用硫辛酸治疗后阴茎夜间勃起检测对比（n=41）

表4 治疗前、他达拉非5mg/日与联用硫辛酸治疗后射精功能自评统计结果(n=31)

本研究发现DMED 采用他达拉非5mg/日的有效率达74.71%，与其他临床研究结果类似[15]，他达拉非5mg/日通过改善患者的血管内皮功能， 提高勃起硬度，显示其在疗效及耐受性方面的优势。同时我们观察到少数伴EjD 患者治疗后射精功能改善，相关研究[16]亦表明他达拉非5mg/日可以改善射精功能， 结合本研究结果考虑为勃起功能好转后能够完成性交， 从而改善射精。但仍有部分DMED 患者疗效不满意以及射精功能未改善，故本组加用硫辛酸继续治疗，12 周后的IIEF-5 评分进一步提升，Rigiscan 测量的夜间勃起次数、 夜间勃起时间、根部硬度≥60%时间、头部RAU、根部RAU、根部TAU 等相较单用他达拉非5mg/日均有改善， 且差异有统计学意义。 分析其原因，其一，可能与他达拉非5mg/日治疗时间延长至6 个月有关，虽然相关研究[15]推荐使用他达拉非5mg/日治疗ED 时建议以3 个月为评估周期，但对于糖尿病性ED 延长治疗时间仍可进一步提高疗效。 其二，硫辛酸治疗后可改善糖尿病引起的周围神经损伤，尤其是调控勃起过程的副交感神经纤维，其进入阴茎海绵体内释放的乙酰胆碱逐渐增加，从而提高阴茎勃起硬度。 我们的研究结果与其他学者报道一致，姚乐申等[17]发现使用硫辛酸能明显提高大鼠阴茎海绵体内iNOS、eNOS 含量从而改善其勃起功能，Artwohl 等[18]研究发现硫辛酸可以抑制血管内皮凋亡并促进其生长。Zhang 等[19]研究发现前列地尔联用硫辛酸可以有效改善DMED 患者血管内皮功能及勃起硬度。 但我们也观察到第二阶段与第一阶段对比， 阴茎头部TAU 并无明显改善，推测其原因，可能与阴茎头部尿道海绵体内末梢血管在高糖环境中血管内皮破坏较严重，且其分布的副交感神经末梢较少有关，但具体机制仍需进一步研究。

本研究第一阶段通过单用他达拉非5mg/日治疗后，仅4 例患者射精功能改善，而第二阶段联用硫辛酸治疗后射精功能评分总值、能否射出精液、射精力度及射精量评分较治疗前及第一阶段治疗有所提高，且射精障碍引起的困扰减少。表明硫辛酸可一定程度改善糖尿病引起的射精量减少、射精力度降低、射精引起困扰等症状，其可能的机制，其一为硫辛酸具有清除氧自由基、调节神经病变等作用，一定程度改善并逆转糖尿病对神经纤维的损害， 从而增加射精过程输精管道及前列腺、膀胱颈的平滑肌收缩，促进精液的排出；其二，硫辛酸具有改善微血管循环的功能，可增加输精管道周围组织的血流，促进精液量的增加。但我们也注意到，本组5 例糖尿病伴无法射出精液患者经两阶段治疗仍无明显改善，可能原因为逆行射精及不射精属于糖尿病损伤交感神经纤维病程的中晚期，不仅严重破坏了自主神经介导的射精过程， 还损害了膀胱颈部周围平滑肌的闭合功能，此时的神经病变治疗后仍无法逆转并恢复其部分功能，但本组该类患者例数较少，故仍需进一步探索其机制。

虽然本组例数偏少、 研究时间较短、 非随机对照等，但采用的是前瞻性、连续性、自身前后对照研究对DMED 及EjD 的治疗进行探索， 结果表明单用他达拉非5mg/日或联用硫辛酸均可改善糖尿病性ED 患者的勃起功能，而联用硫辛酸可改善部分射精功能，且是安全、有效的。