利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并高脂血症患者内皮功能和免疫功能的影响

常 盼， 张晓萌， 王西辉， 李 静， 吴 娟， 于 军，

(1.西安医学院第二附属医院心内科暨陕西省心血管内科疾病临床研究分中心， 陕西 西安 710038 2.西安医学国际中心临床实验中心， 陕西 西安 710119)

糖尿病是一组由胰岛素分泌缺陷引起的高血糖代谢紊乱的疾病，预计到2030年糖尿病人将增加到5.52亿，不断增加的糖尿病病人数量，加重了社会医疗负担[1]。糖尿病的两种主要形式，1型糖尿病是由胰岛素分泌的破坏而引起的自身免疫过程。2型糖尿病是更常见的类型，是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损而引起的。在成年人中，所有诊断出的糖尿病病例中约有90-95%是2型糖尿病。中国有30%～40%左右糖尿病病人可以引起高脂血症，尤其在60岁以后的年龄中，糖尿病患者患有高脂血症的比率更高，这也提高了心血管疾病发生的概率。研究发现，在2型糖尿病患者中，高脂血症加重血管内皮细胞功能的损伤，影响细胞的免疫功能[2]。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽1(GLP-1)的类似物，多项研究表明其在降低血糖水平方面的功效[3]，但其对糖尿病高脂血症的影响研究较少，本研究拟在老年糖尿病高脂血症患者中，分析利拉鲁肽对其血糖血脂的影响，以及对其内皮功能和免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料:选取西安医学院第二附属医院2018年1月至2019年2月全科医学科门诊和住院收治的86例老年糖尿病合并高脂血症患者，纳入标准：①年龄在60～80岁的患者；②糖尿病诊断符合2017年版中国2型糖尿病防治指南[4]，高脂血症的诊断符合2016年中国成人血脂异常防治指南[5]；③临床资料和治疗完善；④签署知情同意书。排除标准：肝肾功能不全者，肿瘤，甲状腺功能异常，严重贫血，胰腺炎，心肌梗死等。所选86例患者，随机分为对照组和利拉鲁肽组，每组各43例。本研究经过我院伦理委员会通过。

1.2治疗方法:两组患者均进行严格的饮食控制和身体基础性锻炼，并采用降糖药物治疗，饮食控制和纠正水电解质平衡等常规治疗，对照组给与二甲双胍(国药准字H20023371，中美上海施贵宝制药有限公司，0.5g/次,3次/d)，利拉鲁肽组在此基础上给予利拉鲁肽(国药准字J20160037，诺和诺德制药有限公司)每日皮下注射，起始剂量为0.6mg/d，之后根据血糖监测情况可以进行剂量调整，第2周增至1.2mg/d，血糖仍控制不佳者第3周可增加至最大量1.8mg/d。两组患者连续观察2个月。

1.3血糖和血脂观察指标:观察和比较两组患者治疗前、后2个月血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及体重指数(BMI)。

1.4内皮功能的检测:分别在治疗前后，收集两组患者血清，利用酶联免疫吸附(ELISA)法，检测两组样品中ET-1含量；采用硝酸还原法检测两组样品中NO的水平。

1.5免疫功能的检测:分别在治疗前后，收集两组患者血清，利用ELISA法，检测两组样品中超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IgM和IgG的含量。

2 结 果

2.1临床基本资料的比较:两组患者各43例，对照组患者年龄68.71±4.29岁，男28例，女15例，脂肪肝7例，高血压21例，胃肠不适2例，平均病程5.3±2.1年；利拉鲁肽患者年龄67.93±3.91岁，男29例，女14例，脂肪肝6例，高血压18例，胃肠不适3例，平均病程5.5±2.3年，均无统计学意义，见表1。

表1 两组患者一般临床资料的比较

2.2利拉鲁肽对血糖和血脂的影响:如表2所示，两组患者治疗前FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BMI及HDL-C均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C以及BMI均较治疗前降低，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)；治疗后利拉鲁肽组较对照组FBG、2h PG、TC和TG降低(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖和血脂的比较

2.3利拉鲁肽对内皮功能的影响:治疗前两组患者ET-1含量分别为91.73±9.24ng/L，90.39±8.97ng/L，无统计学意义(P>0.05)，治疗后对照组ET-1含量为70.21±8.61ng/L，较治疗前降低(P<0.05)，利拉鲁肽组治疗后ET-1含量为63.18±7.93ng/L，较治疗前显著降低(P<0.01)，利拉鲁肽组治疗后ET-1水平较对照组治疗后降低(P<0.05)；治疗前两组患者NO含量分别为75.91±7.37μmoL/L，74.29±7.84μmoL/L，两组无统计学意义(P>0.05)，治疗后对照组NO含量为85.96±8.91μmoL/L，较治疗前升高(P<0.05)；治疗后利拉鲁肽组NO含量为91.22±8.76μmoL/L，较治疗前升高(P<0.05)，治疗后利拉鲁肽组NO水平较对照组治疗后升高(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后ET-1和NO的比较

2.4利拉鲁肽对免疫功能的影响:治疗前两组患者hs-CRP，IgM和IgG无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后hs-CRP水平均较治疗前降低(P<0.05)，IgM和IgG水平均较治疗前升高(P<0.05)；治疗后利拉鲁肽组较对照组hs-CRP水平降低，IgG水平较对照组治疗后升高(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后hs-CRP IgM和IgG的比较

3 讨 论

糖尿病是由多源病因引起的疾病，包括遗传、社会因素、生活方式和环境等。研究发现由于机体调节胰岛素功能障碍，糖尿病患者常伴有脂质代谢紊乱并伴有高脂血症[6]。糖尿病合并高脂血症可以加速动脉粥样硬化的进展，增加动脉粥样硬化等心血管疾病的发病率。尤其在老年人口中，糖尿病合并高脂血症的患者发病率较高，愈后也较差。流行病学研究已将餐后血脂浓度，尤其是TG的浓度确定为临床上显著的独立危险因素。此外，在患有2型糖尿病的患者中，餐后TG的增加已被证明与内皮功能障碍有关[7]。为此减少餐后血脂浓度，尤其是TG的浓度被认为是降低患有2型糖尿病的患者诱发心血管疾病的关键目标。另一方面，高脂血症结合异常的hs-CRP可以加剧糖尿病患者血管内皮功能的损伤，越来越多的证据表明，升高的hs-CRP水平可以增加疾病的发病率，hs-CRP可与脂蛋白结合激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基，引起血管损伤[8]。

利拉鲁肽是GLP-1的激动剂，已被研究发现其对糖尿病患者发挥降血糖功效，可能通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，进而改变免疫反应[9,10]。研究发现利拉鲁肽降低糖尿病患者血脂及BMI，但对糖尿病合并高血脂症患者的研究较少，尤其是对具体机制的研究更少[11]。本文主要研究利拉鲁肽对老年糖尿病合并高脂血症患者内皮功能和免疫功能的影响。

本次研究中我们首先探究了利拉鲁肽皮下注射2个月后老年糖尿病合并高脂血症患者的血糖和血脂的影响，结果发现对照组和利拉鲁肽组与治疗前相比可以降低FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C以及BMI，HDL-C较治疗前升高，利拉鲁肽组治疗后较对照组治疗后FBG、2h PG、TC和TG降低。由于血脂与内皮功能和免疫功能都相关，紧接着探究利拉鲁肽对内皮功能和免疫功能的影响，通过检测ET-1和NO含量来评估内皮功能，结果发现利拉鲁肽可以显著改善患者内皮功能。血管内皮细胞与炎症因子密切相关，hs-CRP作为机体免疫功能的重要因素之一，参与机体疾病发生和发展过程中。在我们的研究中，糖尿病合并高脂血症患者hs-CRP在治疗后降低，且利拉鲁肽皮下注射较对照组治疗后对其影响更大。为了进一步说明利拉鲁肽对免疫功能的影响，我们还检测了IgM和IgG的含量，结果发现治疗后可以降低IgM和IgG的含量。结合以上结果表明利拉鲁肽增强老年糖尿病合并高脂血症患者血管内皮功能，增加免疫功能。

综上所述，利拉鲁肽对老年糖尿病合并高脂血症患者具有较好的临床疗效，表现在降血糖和血脂功效，增强患者内皮功能和免疫功能，为临床的进一步推广应用提供了依据。