饮酒与卒中发生的乐与悲

2020-03-26张和

中国卒中杂志 2020年3期

关键词：白藜芦醇心脑血管饮酒

张和

酒对健康是好是坏，是喜是悲的争论，大概从有了酒的那一天就开始了。中国人对酒的认识可谓高瞻远瞩又入木三分。明朝龚廷贤在《摄养诗》中写道：

“惜气存精更养神，少思寡欲勿劳心。食惟半饱无兼味，酒止三分莫过频。

每把戏言多取笑，常含乐意莫生嗔。炎凉变诈都休问，任我逍遥过百春。”

酒止三分，有乐不醉，高人一筹。

宋代李清照的《声声慢·寻寻觅觅》中也指出酒止三分的境界：

“乍暖还寒时候，最难将息。三杯两盏淡酒，怎敌他、晚来风急？”

好一个三杯两盏，好一个淡酒，有意无醉，微醺诗远，低度为宜。

那么酒与卒中是什么关系呢（图1）？酒预防还是促发卒中？卒中后应该戒酒还是照喝不误，甚至喝酒治病？

历史上首先系统性研究酒与卒中发病关系的大概是芬兰的神经内科医生Matti Hillbom，1978年他在Lancet杂志上发文：“酒精中毒促使青年脑梗死吗？”他发现76例40岁以下脑梗死患者中15例有卒中发病24 h内的饮酒史。需要指出的是，Hillbom研究的是酗酒和酒精中毒，不是人们平时随心的“三杯两盏淡酒”。但是，Hillbom的文章引起了人们对酒精与卒中关系的关注。

1981年Hillbom在Stroke杂志上回顾性报道了赫尔辛基市Meilahti大学医院23例40岁以下脑梗死病例，其中10例有发病24 h之内的酗酒史，而且9例都出现在周末狂饮之时。他还发现芬兰周末饮酒过量与卒中发病率上升的曲线趋势一致（图2）。文章的结论是酒精中毒增加青年和中年缺血性卒中的危险。同年Hillbom提出，酒精中毒可能诱发蛛网膜下腔出血。

图2 过度饮酒与脑梗死的关系

1983年Hillbom在Stroke杂志再次总结了100例15～55岁脑梗死患者资料，其中40例有发病24 h内酗酒史。酒精中毒增加4～15倍青中年人的卒中风险。同年Hillbom又在Neurology杂志上报道了12例健康人过量饮酒后凝血因子Ⅷ的活性增加，高峰出现在饮酒后16 h，同时出血时间减少。研究结论支持酒精中毒导致血液学改变，诱发卒中。

1987年美国的神内医师Philip Gorelick在Stroke杂志上总结了酒精与卒中的关系。他认为，在理论上过量酒精可能引起：①心功能异常，导致脑栓塞；②高血压；③血小板聚集和激活凝血反应链；④引起脑血管收缩，减少脑血流。但是当时并没有临床试验和流行病学调查的证据支持上述这些理论。

从Hillbom的感性观察，到Corelick的理性推测，我们走了一条正确的从感性上升到理性，然后在实践中再证明的科学道路。

在1980年前后，零星的临床观察和实验研究提示酒精与高血压、脑出血、脑梗死的死亡率正相关。

随着科学的发展，人们对饮酒与卒中关系的认知发生了变化。一时悲，一时喜，令人无所适从。

有人说酒是人类历史上最早使用的药物。

公元前2100年的“苏美尔药典”中已经记载了用酒做药的历史。古希腊医学也在公元前850年就描述了用酒做麻醉药、杀菌剂和其他药物的溶解剂。西医之父希波克拉底曾用酒作为杀菌剂、利尿剂、镇静剂和其他药物的溶媒。亚历山大医学院的Erasistratus曾使用酒来治疗患者。古罗马毕业于亚历山大医学院的Claudius Galen在他的书中把酒列成药品。在阿拉伯医学时代Al-Razi用酒来清洗伤口。被称为毒理学之父的Paracelsus发明了“酒精（alcohol）”一词。在中国，醫字的下面是“酉”，酉即酒，《说文解字》记录：“醫，治病工也……從酉；……醫之性然，得酒而使，故從酉”。看来中医早就在使用酒治病。

不过，酒精中毒不代表正常饮食习惯，如果按“三杯两盏淡酒”的标准，饮酒真的会促发卒中吗？

1987年Corelick在Stroke上报道了205例中老年卒中患者，发现卒中发病与高血压和吸烟有关，但是与发病前3 d内饮酒无关。Corelick把酒精中毒与正常饮酒分开，认为适量饮酒与卒中发病无直接关系。

1988年Meir Stamfer等前瞻性研究了中度量饮酒对女性冠心病和卒中发病的影响，结果发表在NEJM。一共调查了87 526例34～59岁的女性护士，随访4年后出现200例冠心病，66例缺血性卒中和28例蛛网膜下腔出血。与不饮酒的护士相比，每周饮3～15杯酒者冠心病发病率下降了40%，缺血性卒中发病率下降了30%～50%，但是蛛网膜下腔出血的发病率上升了3倍。文章给出了一个大胆的结论：中度量饮酒对中年女性心脑血管有保护作用。从此，酒从促发卒中转变为预防卒中。

轻中度量饮酒对预防女性心脏病和卒中有益，那么对饮酒的主力军男性呢？

中国明代的李时珍在《本草纲目》（图3）中提出了饮酒的原则：“酒，天之美禄也。而曲之酒，少饮则活血行气，壮神御寒，消愁遣兴；痛饮则伤神耗血，损胃亡精，生痰动火。”总之，少饮有益，过量为害。

1997年BMJ杂志报道中度量饮酒对中国中年男性死亡率影响的前瞻性研究。一共分析了18 244例45～64岁的男性，结果显示每周1～14杯酒可减少19%的总死亡率；每周28杯以内能减少36%的心脏疾病死亡率，但是不影响卒中死亡率；而过量饮酒（每周29杯以上）增加上消化道肿瘤，肝硬化和卒中的发病率。

“莫思身外无穷事，且尽生前有限杯”。

随后各国学者的研究陆续得出相同结论，轻中度饮酒（每天10～30 g酒精）减少心脑血管疾病的死亡率，但是因为饮酒可能引起肝硬化和肿瘤，所以无法对大众，尤其是40～50岁以下的人群推荐饮酒预防心脏病和卒中。

这大概就是“饮酒与卒中的悖论（图4）”：中低量有益，过量则有害；对缺血性卒中有益，对出血性卒中有害；对心脑血管有益，对肝脏有害。

图3 本草纲目和李时珍

图4 饮酒的J形曲线

1998年西班牙学者Rayo Llerena和Martin Huerta总结了饮酒预防心脑血管疾病的机理，一是可能与酒精影响血脂蛋白有关，酒精增加HDL，降低LDL；二是酒精可能减少血小板聚集，改变凝血功能。到了1999年，Hillbom也开始更全面地看待饮酒，他同意轻中度饮酒有益，可以减少颈动脉粥样硬化，防止血小板聚集和血栓形成。

有人认为啤酒、葡萄酒和烈酒对心脑血管疾病预防的效果类似，而有人认为只是红酒才有益。

丹麦的Gudrun Boysen团队1998年在Stroke杂志上报道了哥本哈根研究，比较了啤酒、葡萄酒和烈酒（图5）对卒中的影响。研究一共纳入了13 326例45～84岁的研究对象，进行了16年的前瞻性随访，其中833例发生首次卒中。分析结果发现只有葡萄酒可以预防卒中。每月、每周和每天饮葡萄酒者，卒中发病率分别降低为84%，66%和68%。Boysen认为，葡萄酒中，不是酒精，而是其他的成分能预防卒中。

郑板桥论酒曰：“酒能乱性，佛家戒之。酒能养性，仙家饮之。我则有酒学仙，无酒学佛。”

大千世界，无奇不有。一旦形成轻中度饮酒预防心脑血管疾病的共识，千奇百怪的实验也就出笼了。

图5 啤酒、烈酒和葡萄酒

在著名的电影《007》中，James Bond每次告诉调酒师制作“马蒂尼鸡尾酒”时要“摇晃，但不要搅拌”。名人一句话往往有出人意外的影响，于是有好事者1999年在BMJ杂志上比较了“摇晃”和“搅拌”两种配马蒂尼鸡尾酒方式的抗氧化作用。结果发现“摇晃”的马蒂尼鸡尾酒真的比“搅拌”的马蒂尼鸡尾酒抗氧化作用更强。同时马蒂尼鸡尾酒的抗氧化作用又强于杜松子酒和苦艾酒。看来007超人的能力和体力可能与正确的饮酒方式有关。

中国香港学者Vivian Pun等人在2013年研究了去除酒的销售税对中国65岁以上老年人的影响。2007年中国香港特区政府消除了酒的销售税（酒类价格下降），结果2007年后心脑血管疾病死亡率立即上升13%，主要是缺血性心脏病，但卒中和高血压发病率无改变。

看来酒价不能降。

估计中度量饮酒并不促发香港人卒中。作者的发现近似Hillbom“周末心脑血管疾病”上升的现象，不知道是与酗酒有关还是酒对中国人缺乏保护作用。

“莫贪意外之财，莫饮过量之酒”。

中国人大概是最早造酒的，在河南地区就发现了公元前7000年造酒的遗迹。2004年有人在出土陶罐里发现了发酵的葡萄、楂、莓、蜂蜜和米的痕迹。

中国人不仅造酒，也喜欢酗酒。中医将饮酒对身体产生的损害称之为“酒伤”。

唐朝大诗人李白（图6）时常酗酒大醉，他的《将进酒》写得惊天动地：

“君不见，黄河之水天上来，奔流到海不复回。君不见，高堂明镜悲白发，朝如青丝暮成雪！人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。烹羊宰牛且为乐，会须一饮三百杯。岑夫子，丹丘生，将进酒，杯莫停。与君歌一曲，请君为我倾耳听。钟鼓馔玉不足贵，但愿长醉不复醒。古来圣贤皆寂寞，惟有饮者留其名。陈王昔时宴平乐，斗酒十千恣欢谑。主人何为言少钱，径须沽取对君酌。五花马、千金裘，呼儿将出换美酒，与尔同销万古愁！”

据说李白后来醉死在宣城，真成了“昨日之日不可留，今日之日多烦忧。抽刀断水水更流，举杯销愁愁更愁。”看李白的命运，重度饮酒，有害健康。

1986年Jaswinder Gill等在NEJM发表了一项回顾性报道，认为男性轻度饮酒减少卒中发生，但是重度饮酒反而增加4倍卒中发病率。作者认为重度饮酒是没有被认识到的卒中危险因素。

2001年Ann Malarcher等在Stroke杂志上报道了年轻女性脑梗死与饮酒的关系。他们对224例15～44岁首次卒中患者与392例对照比较，每天饮酒＜12 g，12～24 g或＞24 g组卒中发病率都下降，以12～24 g组更明显。看来轻中度饮酒是不分男女，老幼皆宜？

大家公认酒与卒中的关系是“U形”或“J形”，即低中剂量有益，高剂量无益甚至有害。

有人建议男性每天不超过2杯，女性1杯（女性体内酒精脱氢酶少于男性）。

除了临床观察，1981年Bonnie Walbran等人报道了长期饮酒与尸检中脑梗死的关系。23例长期饮酒者尸检中有10例出现脑梗死，36例不饮酒患者中9例有脑梗死。2001年美国使用MRI来研究饮酒对卒中患者脑组织的影响。3660例65岁以上的患者被分为6组：不饮酒，以前饮酒，每周1杯或少于1杯，每周1～7杯，每周7～15杯和每周超过15杯。饮酒量与脑白质损伤和脑梗死灶成U形关系，每周1～7杯组脑损伤最小，7～15杯则几乎失去保护作用。大量饮酒患者虽然脑梗死灶减少但是脑室扩大，出现脑萎缩。

图6 “酒仙”李白

除了预防卒中，饮酒可以治疗卒中吗？

2000年美国学者Jaroslaw Aronowski的休斯敦团队在Neuropharmacology杂志上报道了“美酒加咖啡”可减少70%～80%实验大鼠的脑梗死，结果实属惊天动地。而且实验卒中后2 h“美酒加咖啡”口服和静脉治疗都有效。结论是“两盏咖啡一杯淡酒”即可治疗实验卒中。美国学者Ludmila Belayev在2004年重复了“美酒加咖啡”实验，发现能够减少大鼠脑梗死达52%。

无独有偶，美国学者唐纪平2007年也在大鼠模型上发现低剂量酒精能部分减少脑出血后的脑水肿，并且改善神经功能。作者的原意是研究还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶抑制剂罗布麻宁（apocynin）的作用，谁知罗布麻宁无效，溶解剂酒精反而部分有效。

2008年休斯敦团队报道了一个100例患者的小样本研究，“美酒加咖啡”联合阿替普酶治疗后，60%卒中患者无残疾或轻度残疾，而单纯阿替普酶组只有26%的患者无残疾或轻度残疾。

“美酒加咖啡，我只要喝一杯，想起了卒中，又喝了第二杯”。

但是乐极生悲，随着时间的推移，酒的保护作用近年来似乎又开始消失了。

2002年美国著名的Framingham研究在Stroke杂志上报道了10年随访结果，有196例男性和245例女性得了缺血性卒中，估计分的组太多了，结果是与不喝酒组相比，轻-中-重饮酒组只对60～69岁的患者有明显的卒中预防作用。2015年美国亚利桑那州的另一项针对45～64岁人群的研究也提示与不饮酒组相比，轻中度饮酒没有减少缺血性卒中的发生，而过量饮酒组卒中发生率增加了31%。而且中重度饮酒都会增加脑出血的发生率。

那么饮酒与卒中关系研究的现状是什么？

一种结论是与过去的研究结果相同：对于脑缺血，2019年欧洲的阿缇卡（ATTICA）试验研究了2583例缺血性卒中患者，比较了啤酒和红葡萄酒，得出结论是低量饮酒有益，高量饮酒有害（图7）。对脑出血，2018年意大利脑出血多中心（Multicenter Study on Cerebral Haemorrhage in Italy，MUCH）试验纳入了3173例脑出血和3155例对照，针对55岁以上白人，发现重度饮酒与深部脑出血有关，但是与脑叶出血无关。对脑缺血和脑出血患者，2018年丹麦的哥本哈根研究再次分析了2535例病例，尤其是比较了酒精脱氢酶（alcohol

图7 ATTICA研究显示低量饮酒减少心脑血管病风险

dehydrogenase，ADH）1B和ADH1C。结果提示轻中度饮酒（每周1～20杯）减少卒中发生。ADH1B和ADH1C与卒中发病无关。

江山易改，本性难移，饮酒与卒中发病的“J形”关系仍旧。

另一种结论是与过去的研究结果相反：2018年在BMJ杂志上有人分析了32 539例患者资料，发现饮酒减少冠心病的发生，但是不减少甚至增加非致命和致命性卒中，包括缺血性和出血性卒中。2018年Lancet杂志报道了一项调查（599 912例），发现每周饮用100 g以下酒精增加死亡率，每周100 g以上酒精增加心脑血管疾病发生率，而且饮酒量与寿命减短正相关。2019年Lancet杂志报道了中国一项50万人大样本研究，结论与上述一致，饮酒增加卒中的发病（图8）。

大样本代表性更好？患者数越多，参与中心也多，医师更多，结果的稳定性也会下降？时间跨度越大，干扰的因素越多，代表性就越低？与死亡率和卒中发病率有关的因素太多了，社会改变、家庭改变、工作改变、生活改变，怎么才能孤立地分析酒的作用呢？

我们站在十字路口，“料峭春风吹酒醒，微冷，山头斜照却相迎”，不知何去何从。

有人说中国人本来不酗酒，但是唐朝时酒肆中都是西域女子侍酒，异国情调，能歌善舞，称胡姬，令人流连忘返，狂饮不停。酒兮姬兮？岑参曾写道：“送君系马青门口，胡姬垆头劝君酒”，可见一斑。李白说得更直白：“胡姬招素手，延客醉金樽”“胡姬貌如花，当垆笑春风，笑春风，舞罗衣，君今不醉将安归。”

据说胡姬卖的都是葡萄酒。中国人不知为什么放弃了葡萄酒，可能因为胡姬西去了？《马可·波罗游记》记载了中国人每天喝米酒，卖酒成为政府当时的主要收入。

有人说：“天不管地不管，酒馆。喜也罢悲也罢，喝吧。”酒是文化，因喝酒人而异。

英国人对一个事物的两面性喜欢用双重人格Jekyll和Hyde的故事来描述，所以把饮酒与心脑血管健康的“J曲线”称为Jekyll和Hyde的关系，反映了英国文化。英国小说家Robert Stevenson在1886年出版了一本书《杰基尔博士和海德先生的奇怪案例》（或《化身博士》）（图9），讲了Henry Jekyll医师的正反双重人格，他的黑暗面叫Edward Hyde先生。

图8 中国饮酒与脑血管病关系研究的结果

图9 杰基尔博士和海德先生的奇怪案例

在英国人眼中酒有好坏“双重酒格”。轻中度饮酒（每天1～2杯）减少冠心病、2型糖尿病、心力衰竭和卒中的死亡率，重度饮酒（每天4杯以上）增加心脑血管疾病的发生和死亡率。美国也继承了部分英国文化，美国三大早死的原因是吸烟、肥胖和过度饮酒。过度饮酒引起可逆性高血压，非缺血性扩张性心肌病，心房颤动和卒中。

不仅临床研究酒与卒中发病的结果相互抵触，基础研究的结果也互不相同。

大概最早研究酒与脑循环关系的是德国人Decker，他1975年在德国慕尼黑的一个医学杂志上发表了啤酒对脑循环的影响，使用热成像技术对健康人和10例卒中患者做了扫描，发现5例患者有颈内动脉阻塞。作者发现饮半升啤酒对脑循环没有损害，甚至可以改善脑循环。

最早用动物实验研究酒与卒中关系的大概是美国学者Thaddeus Mandybur和Charles Mendenhall，他们1983年在Alcoholism：Clinical and Experimental Research杂志上报道了沙鼠连续6周慢性饮酒，然后结扎其右侧颈总动脉造成卒中。术后76%的对照组存活，只有55%的酒精组存活。术后10 d脑梗死率两组相同，都是52%，但是酒精组梗死灶更大，而且脑梗死体积与酒精浓度相关。结论是慢性饮酒增加卒中后的死亡率。美国学者孙宏在2017年比较了连续8周中度酒精和红酒对实验性脑梗死的影响。发现酒精和红酒减少了卒中24 h后的脑梗死和神经炎症。

与英国人不同，法国人对事物的两面性使用了另一个词：“法国悖论”。“法国悖论”是指法餐中含大量饱和脂肪酸，但是法国人发生心脑血管疾病并不高，在2001年只有美国人的一半，原因可能与法国人饮用大量红葡萄酒有关。1991年法国的Serge Renaud在Lancet上首次使用了“法国悖论”一词。

红酒中有一个成分是白藜芦醇，那么有抗氧化抗血小板作用的白藜芦醇是否有脑保护效果呢？第一个研究白藜芦醇减少大鼠脑梗死的是中国台湾学者Shiang Suo Huang，文章2001年发表在Life Science上，发现白藜芦醇治疗明显减少脑梗死。

白藜芦醇脑保护的机理是什么呢？2008年美国的Miguel Perez-Pinzon团队总结了红葡萄酒中“白藜芦醇”的神经保护作用，尤其是在“预适应”中的作用。Perez-Pinzon认为白藜芦醇有抗氧化、抗自由基作用，增加沉默信息调节因子2相关酶1（silence information regulator 2 related enzymes 1，Sirt1）的活力，而Sirt1可增长寿命。

我的实验室也发现雌激素可以上调Sirt1的表达，预防大鼠脑出血后的血肿扩大。另外抑制星状细胞瘢痕形成的治疗也上调Sirt1，修复脑中的“类淋巴系统”，促进脑脊液排入淋巴管道，减少脑室出血后的脑积水。

在卒中动物模型上，Perez-Pinzon发现白藜芦醇预适应可升高Sirt1来提供脑保护，与缺血预适应的效果一致。干预Sirt1则消除了白藜芦醇的脑保护作用。结果提示白藜芦醇和Sirt1激活都可以取代红葡萄酒来达到脑保护作用。

“葡萄美酒夜光杯，欲饮琵琶马上催。醉卧沙场君莫笑，古来征战几人回？”看来不管是战场还是酒场能完好回来的都不多。

美国加州大学尔湾分校综合卒中和脑血管中心主任喻文贵教授认同饮酒是增加还是减少卒中发生的困惑，从古到今，众说纷纭。由于个体及其他差异，不论是人群大数据分析，还是实验室研究，都很难完全证实饮酒的利弊。虽然轻中度饮酒对有些人有益，但对吸烟、糖尿病、肥胖及心肝肾功能不全的人可能弊多利少。

喻教授说，我们不必为饮酒对心脑血管的利与弊而过分烦恼。少量饮酒，若能振奋精神，激发灵感，增强友情，对生活与身体则益多于弊。如果饮酒只带来不适及忧愁，则应尽早放弃。喻教授赞赏苏东坡的《水调歌头》，可谓科学分析之顶峰：“人有悲欢离合，月有阴晴圆缺，这是无法抗拒的，就像饮酒的利与弊一样，我们只能希望，但愿人长久，千里共婵娟”。

对于我们浪迹天涯的游子，谁不曾经历过“劝君更尽一杯酒，西出阳关无故人”？

中国郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长许予明教授也认为饮酒与卒中的剂量反应关系存在众多争议，从古至今，从中到外。但是2016年全球疾病负担研究中涉及195个国家和地区共计2800万人的数据表明，饮酒严重危害健康，最安全的饮酒量为零。许教授说，中国造酒饮酒已有几千年历史，成为中国文化的重要组成，已成为现象级存在，源远流长。中国根深蒂固的酒文化使推荐戒酒工作任重而道远。

“徒知止不乐，未知止利己。始觉止为善，今朝真止矣”。许教授认为，结合不同研究结果以及可能的社会学影响，对于不饮酒者，不建议通过少量饮酒预防卒中发病风险，而饮酒者应减少饮酒量或戒酒。

杜康虽好，莫要贪杯。

人类饮酒已经有一万年了，用酒为药也已经五千年了，有人说酒是人类的第一种药物。西医之父希波克拉底说：“酒为人益，怡昕方尝（Wine is fit for man in a wonderful way provided that it is taken with good sense）”。毒理学之父Paracelcus说：“酒为药为食为毒，决定于剂量（Whether wine is medicine，nourishment or poison is a matter of dosage）”。

最后，送给研究酒与卒中发病关系的学者们一首苏轼的《水调歌头》（图10），祝大家享受饮酒，少喝为佳，不为防病，美化生活。