依达拉奉对认知障碍作用的研究进展

许墨菊，李战永

依达拉奉（edaravone，Eda）是目前临床治疗缺血性脑血管病的常用药。Eda可清除自由基、抑制脂质过氧化，抑制脑细胞和血管内皮细胞的氧化损伤，从而抑制迟发性神经元死亡，减轻脑水肿，保护缺血/缺氧的神经元，改善急性卒中后患者的运动功能，抑制卒中病情进展。近年来的研究发现，Eda对急慢性脑缺血/缺氧、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、手术、创伤、慢性束缚应激等多种原因导致的认知功能障碍均可能具有预防和改善作用，本文就此予以综述。

1 依达拉奉与血管性认知障碍

脑缺血/缺氧可引起缺血性脑血管病和脑白质损伤，通过细胞凋亡、氧化应激和神经元的组织学改变导致迟发性神经元死亡[1-2]，此外，脑缺血时海马区神经元的形态和功能发生明显改变，突触可塑性发生变化，从而出现学习和记忆能力下降[3]。脑缺血时的氧化应激水平提高可引起海马血管重塑，表现为海马内血管管腔狭窄和微血管平滑肌增厚，进而影响空间记忆功能[4-5]。

多数研究提示，预防性给予Eda可改善实验动物脑缺血后的认知功能。Sun等[6]应用成年雄性C57BL/6小鼠制备短暂的缺氧/缺血损伤模型，用Morris水迷宫实验测试小鼠的空间学习记忆能力。实验发现，与腹腔注射生理盐水比较，短暂脑缺氧/缺血损伤前1 h给予Eda（4.5 mg/kg）腹腔注射可明显降低小鼠的逃避潜伏期时长和增加穿越目标象限次数的百分比，提示Eda可预防短暂脑缺氧/缺血损伤引起的小鼠学习能力下降；Lu等[7]研究证实，在沙鼠短暂脑缺血前30 min腹腔注射给予Eda（3 mg/kg），可显著抑制缺血脑组织的脂质过氧化和DNA损伤，减轻神经元损伤，明显改善沙鼠脑缺血后72 h的记忆障碍。

动物实验结果表明，脑缺血急性期或慢性期给予Eda，均可改善实验动物的认知障碍。有研究证明，应用Eda治疗缺氧/缺血性脑病大鼠2 d，模型大鼠的学习和记忆能力能得到明显恢复[8]。Ueno等[9]通过双侧颈总动脉结扎制备慢性脑低灌注大鼠模型，证实脑缺血后腹腔注射Eda能抑制脑白质中4-羟基-2-壬烯醛修饰蛋白和8-羟基脱氧鸟苷的积累，减少少突胶质细胞的丢失，从而减轻脑白质病变和血管内皮损伤，改善慢性脑缺血大鼠的空间记忆功能。Zhang等[10]应用Eda治疗慢性脑低灌注诱导的血管性痴呆大鼠，发现Eda可使脑缺血大鼠海马CA1区神经元形态明显改善，核因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）阳性细胞数明显增加，表明Eda能对抗慢性脑低灌注诱导的氧化应激和认知障碍。另外，有研究显示，Eda治疗5周可增加慢性脑缺血大鼠体内超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、降低乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性、减少总活性氧（reactive oxygen species，ROS）的含量，降低脑内的氧化应激水平，使慢性脑缺血大鼠海马CA1区神经元形态得到明显改善，从而改善慢性脑低灌注诱导的血管性痴呆大鼠的空间学习记忆障碍和恐惧记忆缺陷[11]。

目前的研究认为，Eda改善脑缺血/缺氧后的认知障碍的机制，可能与以下因素有关：①抑制氧化应激，清除自由基。Eda可通过增加SOD活性，降低MDA、LDH和ROS的含量，降低缺血/缺氧脑组织内的氧化应激水平[11-12]；通过激活与细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2相关的Nrf2信号通路，提高内源性抗氧化剂SOD活性和血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）水平，降低海马内MDA含量，提高抗氧化防御系统的功能[10]。②促进海马中神经营养因子的表达[13]。Eda通过细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化，诱导cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化，进而调节海马内神经营养因子基因的表达。③抑制缺血诱导的海马钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的失活，增加海马齿状回颗粒下区双皮质素阳性神经元前体细胞数[13]。恢复脑低灌注大鼠海马中N-甲基-D-天冬氨酸受体2A/B、突触后致密蛋白（postsynaptic density，PSD）95和PSD93等多种突触蛋白的水平[11]。④通过抑制炎症反应，抑制星形胶质细胞活化，从而对海马发挥神经保护作用。Eda可以降低局灶性脑缺血后炎症细胞因子如IL-1β和TNF-α的水平，抑制胶质纤维酸性蛋白的表达[12]。⑤下调细胞凋亡蛋白酶3蛋白的表达，通过抑制肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis-induced ligand，TRAIL）受体及其信号通路减少神经细胞凋亡，降低缺血/缺氧性脑损伤引起的神经功能损害，提高认知能力[14]。

2 依达拉奉改善阿尔茨海默病所致认知障碍

链脲佐菌素和β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）均可作为诱导剂用于制备大鼠AD模型[15-16]。研究证实，Eda口服或腹腔注射给药均可改善脑室内注射链脲佐菌素诱导的大鼠认知障碍[17-18]。Aβ可通过多种生物学机制损伤神经细胞，包括氧化应激、钙稳态改变和促进神经元凋亡等。在腹腔注射Aβ之前或之后给予Eda，均可显著减少Aβ沉积，减轻氧化应激，减弱下游的病理变化，包括Tau蛋白过度磷酸化、神经胶质激活、神经炎症、神经元丢失、突触功能障碍等，并可挽救Aβ诱导的AD小鼠的行为缺陷，改善小鼠的AD样病理变化和记忆缺陷[19]。在先后使用Aβ和Eda注射大鼠右侧海马齿状回的实验中，发现Eda可改善AD大鼠的空间学习和记忆缺陷[20]。

临床研究结果表明，Eda能减轻AD患者的认知障碍[21-22]。Eda能够通过增强氧自由基代谢能力、降低氧化应激和炎性反应来改善AD患者的神经损伤及临床痴呆状况[23]。在应用多奈哌齐进行常规治疗的基础上，加用Eda注射液（30 mg，2次/日）治疗轻中度AD患者，治疗后第3周、第6周，Eda治疗组的临床痴呆程度量表评分显著优于单纯多奈哌齐组，表明Eda治疗轻中度AD有效[24]。

3 依达拉奉改善术后或创伤性认知障碍

术后认知功能障碍（p o s top er at ive cognitive dysfunction，POCD）是一种临床综合征，其特征是术后患者的认知能力下降。研究发现，Eda可通过减弱内质网应激来预防腹部手术诱导的神经细胞凋亡，减少小鼠术后海马神经元的丢失，从而预防腹部手术引起的小鼠认知障碍[25]。在观察Eda对单侧肾切除手术加脂多糖诱导的POCD大鼠的保护作用时，发现Eda通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路发挥抗氧化应激和抗炎作用，可明显改善POCD大鼠空间记忆和工作记忆障碍[26]。临床研究也证实，Eda具有高血脑屏障通透性，Eda预处理可减轻颈动脉内膜切除术患者POCD的发展，预防认知功能障碍的发生[27]。

轴突损伤是创伤性脑损伤的特征之一，是创伤性后认知功能障碍的主要原因。有实验发现，小鼠创伤性脑损伤后24 h，给予静脉注射Eda（3.0 mg/kg）可显著抑制大脑皮质、胼胝体和海马中的轴突损伤和氧化应激，从而预防创伤性脑损伤后记忆缺陷[28]。有研究表明，经尾静脉注射不同剂量的Eda（5 mg/kg、10 mg/kg），均可使创伤性脑损伤大鼠脑组织的损伤程度下降，学习和记忆功能显著提高，其机制与抑制严重脑外伤后ERK1/2通路的减弱和神经细胞凋亡，抑制早期损伤后p38MAP信号的激活，降低细胞凋亡蛋白酶3的表达有关[29-30]。

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指经历潜在的危及生命的创伤性事件后，个体延迟出现和持续存在的一定程度的精神障碍。PTSD可引起焦虑、注意力不集中、易怒等精神症状，严重者还可影响睡眠、社交、日常活动等，往往伴随受损个体短期和长期记忆的损害[31-32]。突触损伤与PTSD有关，PTSD的特征是海马、杏仁核和其他大脑区域的细胞凋亡增加[33]。Eda可以减轻应激诱导的还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽的比例降低，防止海马中谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性降低，对抗氧化型谷胱甘肽和硫代巴比妥酸反应性物质水平的增加，从而改善PTSD相关的氧化应激和认知障碍[34]。

4 依达拉奉对其他原因所致认知障碍的作用

有关依达拉奉对其他原因所致认知障碍的影响，目前只有少量报道。脑室内出血时，血液中铁在脑损伤过程中起关键作用。动物实验结果表明，Eda可通过减少室管膜纤毛和神经元损伤、抑制氧化应激和激活受损脑组织的Nrf2/HO-1信号通路，抑制FeCl3诱导的脑水肿和脂质过氧化，减轻神经功能损伤，改善大鼠脑室内出血诱导的学习和记忆障碍[35-36]。颅脑放射治疗后的认知功能障碍与神经干细胞或祖细胞增殖介导的氧化应激和海马神经元损伤有关。体外研究证实，Eda可以保护人类神经干细胞免于放射性损伤，并恢复其在照射后的分化能力，提示Eda对经颅放射治疗后认知障碍有潜在的改善作用[37]。此外，Eda可通过抑制氧化-亚硝化应激、抑制神经炎症和内质网应激级联，改善慢性束缚应激诱导的认知缺陷和焦虑-抑郁样行为[38]，阻止顺铂诱导的认知障碍[39]。有研究者应用Eda联合高压氧治疗一氧化碳中毒慢性期的患者，发现联合治疗组认知功能和日常活动评分优于单纯高压氧治疗组，但差异未达到统计学意义。该项研究入组病例较少（n=25），因此需要进一步的研究来阐明Eda是否可改善一氧化碳中毒引起的慢性神经系统症状[40]。

综上所述，Eda对于改善血管性痴呆、阿尔茨海默病患者的认知功能方面具有积极作用。此外，对其他原因（如手术、创伤、脑室内出血、应激等）导致的认知功能障碍，也具有潜在的治疗价值。Eda与卒中后认知障碍的研究，尽管临床已有不少报道，但目前仍缺乏大样本的数据支持。另一方面，Eda在治疗其他神经性病变，如颅内小血管病变、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、脑萎缩等伴随的认知缺陷，以及药物中毒、一氧化碳中毒、外周器官严重病变并发脑病（肝性脑病、肺性脑病等）所致认知障碍方面，目前尚缺乏研究资料。Eda在预防和改善认知功能障碍方面有待更深入和广泛的研究。

【点睛】动物实验和临床研究提示依达拉奉可以通过多种机制改善脑缺血缺氧导致的认知功能障碍，而且在改善创伤、手术、阿尔茨海默病等多种病因导致的认知障碍方面也有潜在应用价值。