机器学习在脑血管病诊疗应用中的研究进展

李子孝，刘涛，丁玲玲，刘子阳，李鑫鑫，王拥军

脑血管病以其高死亡率、高复发率和高致残率成为我国乃至全球最严重的疾病负担之一[1-2]。快速评估、诊断和干预对改善脑血管病患者的结局至关重要，并高度依赖于特征性的神经影像表现，比如应用头颅CT快速鉴别缺血和出血性脑血管病、大血管闭塞和缺血半暗带的快速评估等[3]。脑血管病神经影像特征的快速评估高度依赖经验丰富的血管神经病学医师和神经放射医师。然而，不断增加的脑血管病疾病负担和不断攀升的就诊量对医院尤其是基层医院的专业医师带来巨大的需求，但是专业的脑血管病医师相对不足且培养周期长[1，4]。机器学习作为人工智能的一个重要分支，通过建立高维复杂的数学模型，利用反馈机制，不断优化模型参数，从而对临床和神经影像等数据进行快速、良好的分类和回归等来预测结果，对具有拓扑结构数据的医学影像有着快速、良好的特征提取效果[5-6]。这些基于机器学习的人工智能技术将有助于提升脑血管病医师的专业水平，提升对脑血管病影像的快速识别能力。本文就机器学习在脑血管病尤其是在神经影像相关应用研究进展进行介绍，以期展示机器学习在脑血管病诊疗决策中的价值。

1 机器学习和神经影像分割

医学图像分割尤其是病灶分割在脑血管病的神经影像分析中起到重要作用。脑血管病影像标志物的提取依赖于精确的病灶分割。通过机器学习等人工智能方法自动提取脑血管病影像组学特征，可以减少大量的人力投入及主观性错误，具有良好的重复性和定量分析能力，促进大规模影像及临床研究。急性缺血性卒中病灶分割可以辅助医生进行临床决策。2018年缺血性卒中病灶分割挑战赛（Ischemic Stroke Lesion Segmentation Challenge，ISLES Challenge）第一名获得者Song等[7]提出了一种新的三维多尺度U-Net算法，基于CT灌注成像进行梗死病灶分割，利用跳跃连接将低层特征图和高层特征图进行信息结合，通过多尺度的损失函数进行反向传播，Dice系数为0.62。DWI对急性缺血性卒中的检测敏感性高。近年来，多个研究通过机器学习的深度学习算法利用DWI实现对急性缺血性卒中病灶的分割（表1）。Wu等[8]利用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）在多中心数据集进行训练和测试，Dice系数可达到0.77～0.86。梗死体积、MRI检查时间、MRI场强、供应商仪器类型等都可能对算法性能产生影响。尤其是针对来自不同医院、不同影像检测设备，真实世界中患者的医疗影像数据异质性大，如何提高算法的鲁棒性和泛化能力是急性缺血性卒中梗死病灶分割能够真正实现临床落地和辅助临床诊疗决策所面临的一个主要问题（表1）。

缺血性卒中慢性期的病灶分割有助于揭示缺血损伤后大脑结构、功能和损伤修复之间的关系，从而预测卒中后的脑功能变化，为卒中患者的康复治疗提供有价值的信息。目前的研究受限于样本量小，而大型的卒中数据集需要精确的卒中病灶分割算法，以减少人工成本消耗和消除主观差异性。2018年，南加利福尼亚大学公布了大型慢性卒中病灶数据集—洛桑急性卒中登记分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ATLAS）[15]。目前已有部分研究基于ATLAS取得了不错的病灶分割效果，Dice系数在0.60左右[16-19]。

表1 基于机器学习的急性缺血性卒中病灶分割

出血体积和血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）是自发性脑出血重要的影像特征标志物。Dhar等[20]基于深度学习的方法，通过4层全卷积神经网络结合U-Net框架，利用124例幕上脑出血患者的224次头颅CT扫描进行算法开发，建立了脑出血及血肿周围水肿的自动分割及体积计算算法。基于深度学习的算法，能够精确测量出血体积和PHE体积，与人工标注的金标准有很好的一致性。出血体积的Lin's一致性相关系数为0.98，Dice系数为0.90；PHE的Lin's一致性相关系数为0.90，Dice系数为0.55。

快速、准确、可重复的自动影像标志物分析对促进大型队列的精准研究具有重要意义。脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）、腔隙性梗死（lacunar infarcts/lacunes，LI）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和扩大的血管周间隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）是脑小血管病重要的影像学标志物。WMHs体积是预测卒中风险及疾病预后的一个重要标志物[21-22]。2018年，澳大利亚新南威尔士大学和北京航空航天大学联合提出了一种基于簇和K-近邻算法（K-Nearest Neighbor，KNN）的WMHs分割算法，并且可以提供不同子区域的WMHs体积信息[23]。2018年医学影像处理和计算机辅助介入会议（International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention，MICCAI）上举行的WMHs分割比赛中，Li等[24]采用了集成策略，将三个U-Net模型[25]得出的分割结果进行平均，Dice系数为0.80。Wang等[26]于2012年提出了一种多模式MRI结合的自动化多阶段分割方法，可对WMHs、LI和皮层梗死病灶进行分割并加以区分。该方法首先基于T1WI自动分割脑组织（白质，灰质和脑脊液），之后通过T2WI和FLAIR识别高信号体素，最后根据T1WI、T2WI和FLAIR区分WMHs、LI和皮层梗死。脑微出血的分布模式可以提示不同病因的脑血管病[27]。2017年，Zhang等[28]使用欠采样来解决由CMBs体素和非CMBs体素之间的数据不平衡引起的分割难题，提出了一种七层深度神经网络，其中包括一个输入层，四个稀疏自动编码器层，一个softmax层[29]和一个输出层。该方法的灵敏度为95.13%，特异度为93.33%，准确度为94.23%。Dou等[30]采用3D CNN检测CMBs，敏感度为93.16%，每个受试者的平均误报率为2.74%。ePVS是与年龄相关的脑小血管结构影像改变，在老年人群中常见[31]。ePVS负担评分繁琐且依赖于评估者。自动化评估有助于促进ePVS病理生理学机制的研究。Gonzalez-Castro等[32]通过支持向量机（support vector machine，SVM）分类器识别ePVS负担（≤10或＞10），准确性可达到81.16%。Dubost等[33]利用2115例来自鹿特丹研究的脑部MRI图像，采用3D CNN的深度学习算法进行训练，自动量化中脑、海马、基底节以及半卵圆中心四个脑区的ePVS。专家视觉评分和自动评分之间的一致性良好，组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）为0.75～0.88。

2 机器学习和脑血管病诊断及预后预测

人工智能在影像分析的快速、准确、可重复性等方面具有巨大优势。机器学习已被用于脑血管病的诊断、鉴别诊断和预后预测。2018年Chilamkurthy等[34]建立了一套深度学习算法，旨在自动检测有头部外伤或卒中症状患者的头部CT异常，包括颅内出血及其出血亚型（脑实质内，脑室内，硬膜下，硬膜外和蛛网膜下腔）；颅骨骨折；中线移位和占位效应等，该算法可以快速、准确识别需要紧急关注的头部CT异常，准确性在90%以上。在另一项研究中，Titano等[35]利用3D CNN从37 236例头部CT图像中自动学习疾病影像特征，并在模拟临床环境的随机、双盲、前瞻性试验中测试，结果显示3D CNN检测急性神经系统事件速度比放射科医生快了150倍，证实了人工智能技术在急诊分诊流程上具有重要临床应用价值。

可解释性是限制深度学习等人工智能技术在临床中应用的主要因素之一。Lee等[36]通过深度学习算法研发了一个具有可解释性的脑出血自动诊断系统，提供注意力图（attention map）和预测依据图，以增强可解释性，结合模仿放射科医生工作流程的迭代过程。通过CT检测急性颅内出血并分类为五种亚型（即脑实质内、脑室内、硬膜下、硬膜外和蛛网膜下腔）。该系统在两个独立的测试数据集中实现了与放射科专家相似的性能，在200例的测试集中敏感度为98%，特异度为95%，在另一个196例的测试集中敏感度为92%，特异度为95%。该系统促进了针对临床应用的深度学习系统的开发，并促进其在临床实践中的应用。

在对脑血管病的预后预测方面，Liu等[37]使用SVM预测自发性脑出血的血肿扩大，敏感度为81.3%，特异度为84.8%，准确度为83.3%，ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.89。Wang等[38]验证了基于机器学习方法构建模型以预测自发性脑出血患者功能结局（mRS评分）的可行性，在测试集中随机森林对功能结局预测性能最佳，预测1个月结局的准确度为83.1%，敏感度为77.4%，特异度为86.9%，AUC为0.899；预测6个月结局的准确度为83.9%，敏感度为72.5%，特异度为90.6%，AUC为0.917。

机器学习技术在缺血性卒中患者的长期预后预测的研究中也同样取得了进展。Heo等[39]使用深度神经网络、逻辑回归以及随机森林三种机器学习方法对2604例急性缺血性卒中患者发病3个月的mRS评分进行预测，并与ASTRAL评分进行比较，结果发现深度神经网络模型AUC显著高于ASTRAL评分（0.888 vs 0.839，P＜0.001），而随机森林（AUC 0.857，P=0.136）、Logistic回归（AUC 0.849，P=0.413）与ASTRAL评分无统计学差异。

此外，功能性MRI也被用作机器学习的输入特征，以进一步预测卒中的预后，如Rehme等[40]利用SVM通过静息态fMRI预测手部运动功能障碍，准确率可达到82.6%～87.6%。Siegel等[41]在一个卒中队列中通过机器学习算法来预测卒中后多个功能域损伤，包括注意力、视觉记忆、言语记忆、语言、运动和视觉等，发现通过功能连接（functional connectivity，FC）预测视觉记忆（病灶=10.9%，FC=36.4%，P=0.015）和语言记忆（病灶=18.7%，FC=41.6%，P=0.007）损伤比通过梗死病灶部位预测更好，而视觉（病灶=49.9%，FC=13.3%，P=0.013）和运动（病灶=44.8%，FC=23.4%，P=0.009）损伤则通过梗死病灶部位来预测效果更好。

3 机器学习和再灌注治疗评估

急性缺血性卒中静脉溶栓等再灌注治疗的获益及风险评估是临床中亟待解决的一个重要问题。通过DWI-FLAIR不匹配可以识别发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者[42]。Lee等[43]利用机器学习算法，基于 DWI及FLAIR提取89个向量特征，建立3种机器学习模型识别4.5 h静脉溶栓时间窗内的患者，与神经科医师相比有更高的敏感度（逻辑回归为75.8%，P=0.020；SVM为72.7%，P=0.033；随机森林为75.8%，P=0.013），并具有相似的特异度（逻辑回归为82.6%，P=0.157；SVM为82.6%，P=0.157；随机森林为82.6%，P=0.157）。Chung等[44]基于梯度回波（gradient recalled echo，GRE）图像建立机器学习算法，自动快速分析血栓特征，从而辅助血管内治疗的决策，该算法识别心房颤动所致栓塞的敏感度和特异度分别为0.79和0.63，在五折交叉验证中的准确度＞75.4%，AUC＞0.87。

2014年Bentley等[45]应用SVM的方法研究分析了116例经静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者（其中16例出现症状性颅内出血），分为训练组（n=106）和测试组（n=10），将这些患者的脑CT扫描图像作为输入，以预测症状性颅内出血风险。这种基于机器学习模型的预测性能（AUC 0.744，95%CI 0.738～0.748）优于传统的预测方法。Qiu等[46]通过非增强CT和CTA提取急性缺血性卒中患者血栓特征，包括体素强度分布、血栓长度和体积以及纹理特征等326个放射组学特征，利用线性支持向量机分类算法，结果发现与已知的血栓特征（如长度，体积和渗透性）相比，通过CT和CTA提取的血栓放射组学特征更能预测急性近端大血管闭塞的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后血管再通（AUC 0.85±0.03）。2019年，Bacchi等[47]利用深度学习方法建立了急性缺血性卒中静脉溶栓预后的预测模型，结合CNN和人工神经网络（artificial neural network，ANN）对204例患者的临床信息及头颅CT图像进行训练和验证，最终模型预测90 d mRS评分的准确度为0.74，F1分数为0.69，预测24 h NIHSS评分的准确度为0.71，F1分数为0.74。

4 机器学习和脑血管病辅助决策工具开发

基于机器学习尤其是深度学习算法的脑血管病应用软件开发已在临床中得到了广泛应用，主要集中在缺血性卒中大血管闭塞以及颅内出血的检测。近两年，有数个人工智能软件获得了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准（表2）。Viz. ai’s Contact是FDA批准的第一个计算机辅助医疗软件，通过深度学习的方法发现可疑大血管闭塞的患者并通知神经血管病专家，从而减少治疗时间的延误使患者受益[48]。应用RAPID软件作为血管内治疗的影像筛选工作的有效性在数个大型国际多中心临床研究中得到了验证。RAPID CTA可以对脑动脉进行可视化，识别大血管闭塞[49]。RAPID ASPECTS基于机器学习算法自动生成标准化的评分，辅助医生再灌注治疗决策[50]。

表2 获得FDA批准的脑血管病人工智能软件

神经影像在脑血管病诊疗决策中起到关键性作用。机器学习在脑血管病的图像分割、诊断、预后预测和辅助决策方面开展了系列研究，但是仍需要进一步克服一系列的瓶颈难题。目前的算法研究通常只专注于一种影像标志物的分割，尚不能同时分割不同类别的病灶；研究所用影像数据集是高质量和标准化，而临床实践中所采集的影像异质性大，存在着诸多噪声和人为因素影响，因此还需要在临床应用的真实世界中开展评估；目前的研究通常基于小规模、单扫描参数的数据，算法的鲁棒性较差；缺乏公开的标准数据集以验证方法的准确性。总之，通过医工结合突破这些瓶颈和难关，相信在不久的将来，基于机器学习的脑血管病影像等分析工具将成为血管神经病学和神经放射学医师一个高效的得力助手，使脑血管病诊治的速度、效能和质量得到显著提升，以期进一步改善脑血管病患者结局。

【点睛】基于机器学习的人工智能技术将助力脑血管病评估、诊断、预后预测和临床决策，提升医生的诊疗效率，改善脑血管病患者结局。