大学教师胆结石患病现状及危险因素的多中心研究

张 弛， 胡舒铃， 孙 鹏， 白 烨， 王宇彤， 张 本， 谷冬晴， 王 新

1 天津医科大学肿瘤医院 预防科， 国家肿瘤临床医学研究中心， 天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心， 天津 300060； 2 陆军军医大学第一附属医院 流行病学中心， 重庆 400038； 3 哈尔滨医科大学第二附属医院普外科， 哈尔滨150001； 4 国家癌症中心，中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科， 北京100021； 5 重庆医科大学公共卫生学院 流行病与卫生统计科， 重庆 400016

胆结石是一种常见的消化系统疾病，西方发达国家成人患病率波动于10%～15%，而亚洲人口患病率波动于2%～5%，且随年龄增加，胆结石患病率呈现逐渐上升趋势[1-4]。既往研究[5-7]显示胆结石会增加人群2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及全死因死亡的危险，且其较高的患病率和并发症发生率，对患者造成了严重的疾病负担和经济负担。在英国，近550万人患有胆结石，每年超过5万人需要进行胆囊切除术，而美国人群每年因胆结石进行胆囊切除手术接近75万次，经济花费超过65亿美元[8-9]。相比之下，我国胆结石患病率研究相对较少，且研究结果不一致[5,10～12]，不同地区之间患病率的差异在3%～11%之间。

大学高校教师作为一个特殊人群，文化程度相对较高，较注重个人健康问题，然而针对该人群的胆结石患病率研究较少。发现胆结石患病的危险因素，并进行高危人群识别和干预是降低胆结石患病率的重要措施。既往研究[4,13]显示较高年龄、女性、高脂饮食、不健康的生活方式、肥胖以及疾病既往史如肝硬化等是胆结石患病的危险因素。然而，由于人群分层、研究设计和样本量的差异，研究结果并不一致。此外，目前大多研究仅基于基本人口学特征和生活习惯等危险因素开展，针对研究对象的血生化指标因素研究相对较少。本项目拟基于天津医科大学肿瘤医院健康体检中心的研究对象开展大样本研究，对天津五所高校大学教师胆结石患病率及危险因素进行分析，为胆结石的人群防治及发病机制探讨提供数据基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 天津医科大学健康体检中心是天津市企事业单位的定点体检合作单位，每年承担体检量近10万人，是天津地区最大的健康管理中心。本研究选取2015年在天津医科大学肿瘤医院健康体检中心进行体检的天津医科大学、天津工业大学、南开大学、天津师范大学和天津中医药大学共五所大学的大学教师作为研究对象。排除未经过腹部超声检查和拒绝提供知情同意的人群。本研究方案经由天津医科大学肿瘤医院医学伦理委员会审批(批号：bc2019119)。

1.2 检查方法 由经过系统培训的医生和护士对研究对象的基本信息进行采集，内容涵盖研究对象基本人口学信息如年龄、性别等；身体测量学指标如身高、体质量和血压等；影像学检查如腹部超声检查。研究对象禁食8 h后，抽取静脉血10 ml，用于血常规和生化指标检查，包括血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能等。

采用东芝-240型B超诊断仪进行检查，受检者禁食8 h后平卧于检查床上，采用3.5Hzz探头进行检查，并对研究对象胆结石、肾结石和脂肪肝患病情况进行诊断。检查中可观察到清晰的胆囊，在胆囊中出现点状或者是团块状的强回声，并伴有稳定结构和性状，随着身体体位变动而变化的即为胆结石。超声检查过程中，肝部回声致密、增强或不均匀，肝内血管影像出现不清晰图像时诊断为脂肪肝。肾和输尿管出现圆形或椭圆形强回声，即诊断为输尿管结石。研究对象静坐15 min，采用欧姆龙血压计对受检者右臂血压进行测量，收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg即定义为高血压。

2 结果

2.1 研究对象基本特征 研究共纳入8006名大学教师，其中男性3505名，女性4501名，平均年龄(43.75±12.95)岁(21～91岁)。五所大学中天津医科大学842人[男性310人，女性532人，平均(40.69±9.73)岁]，天津工业大学2482人[男性1153人，女性1329人，平均(50.52±14.86)岁],南开大学2418人[男性1126人，女性1292人，平均(40.14±10.06)岁],天津中医药大学695人[男性247人，女性448人，平均(44.21±14.96)岁],天津师范大学1569人[男性669人，女性900人，平均(40.03±9.44)岁]。

2.2 胆结石患病率 B超确诊患有胆结石的患者共440例(患病率5.5%)，其中男性235例(患病率6.7%)，女性205例(患病率4.6%)，男性人群患病率显著高于女性(χ2=17.54，P<0.01)。不同大学教师胆结石患病率差异无统计学意义(χ2=7.28，P=0.12)。采用Meta分析方法对不同中心胆结石患病率进行合并，结果显示总人群胆结石合并的患病率为5.5%[95%可信区间(95%CI): 5.0%～6.1%]，男性和女性合并的患病率分别为6.9%(95%CI: 6.1%～7.8%)和4.6%(95%CI: 4.0%～5.3%)(图1)。不同年龄人群胆结石患病率呈现波动现象，从18～30岁开始(患病率4.7%)胆结石患病率逐渐上升，到71～80岁呈现峰值(7.0%)，然后患病率逐渐降低，到>80岁达到最低水平(3.1%)，男性和女性胆结石患病率随年龄变化都呈现了先波动上升，在80岁后明显下降的趋势(图2)。

图1不同中心高校教师胆结石患病率及男性和女性合并胆结石患病率森林图

图2 高校教师胆结石患病率随年龄变化趋势线图

2.3 不同中心单因素分析 单因素logistic回归结果显示，在不同大学教师中，胆结石患病的危险因素既存在同质性，也存在异质性，具体结果见表1及图3。而其他生理指标包括ALP、癌胚抗原、白蛋白、白球比、白细胞、单核细胞、单核细胞比率、甘油三酯、AST/ALT、AST、红细胞平均体积、红细胞压积、AFP、淋巴细胞、淋巴细胞比率、尿素氮、平均血红蛋白含量、平均血红蛋白浓度、平均血小板体积、前列腺特异性抗原、乳酸脱氢酶、嗜碱性粒细胞、嗜碱性粒细胞比率、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞比率、糖类抗原、血红蛋白浓度、血小板、血小板压积、中性粒细胞、中性粒细胞比率、总胆红素、总蛋白和胆囊息肉均无统计学意义(P值均>0.05)。

图3 不同中心单因素分析胆结石患病危险因素分布图

2.4 胆结石患病危险因素的多因素回归分析及Meta分析 将不同大学单因素分析具有统计学意义的危险因素取并集后，纳入多因素分析，结果显示性别、高血压、红细胞分布宽度、球蛋白、血小板分布宽度、总胆固醇、脂肪肝和肾结石为不同大学教师胆结石患病的危险因素(P值均<0.05)(表2)。

考虑到不同大学危险因素的分布差异，采用Meta分析对不同大学胆结石患病危险因素进行定量评价，结果显示高血压，脂肪肝，肾结石，较高水平的己糖激酶、ALT和球蛋白与胆结石患病显著相关(P值均<0.05)。此外，考虑到胆结石患病率的性别差异，Meta分析中对性别因素进行亚组分析，结果显示不同性别之间各因素与胆结石的关联强度不存在显著差异(P值均>0.05)(图4)。

3 讨论

既往有研究[14-15]显示胆结石的患病率波动于10%～20%之间。本研究基于大样本数据，对天津市五所大学的教师胆结石患病率及危险因素进行研究，结果显示大学教师胆结石患病率为5.5%，低于普通人群水平。究其原因一方面可能是地区因素，相较于国内其他地区，本研究的数据与中国台湾地区(5.3%)相近，低于上海(7.02%)[16-17]、新疆(30.66%)[18]；而相对于国外，本研究数据高于日本(3.2%)，接近于新加坡(6.6%)[9]，可见不同地区的人群胆结石患病率相差较大；另一方面，本研究对象为大学教师群体，此群体相对于普通人群文化水平和生活方式等方面有着较明显不同，但鉴于我国国内之前尚未对教师群体进行胆囊结石的相关研究，无法加以比较，未来还需继续做进一步探讨。

图4不同高校教师胆结石患病Meta分析及性别亚组分析森林图

既往研究[19]显示女性胆结石患病率显著高于男性，这可能是由怀孕和性激素等因素造成，而本研究中男性患病率显著高于女性，这可能是因为不同中心人群年龄分布不均所致，在调整了地区和年龄等因素后，性别与胆结石患病并无显著关联。因此，未来应继续扩大样本量，对性别和胆结石患病危险的关系进一步验证。本研究结果还显示，胆结石的患病率随年龄呈波动性变化，在70～80岁达到顶峰，这一波动趋势与梁酉等[20]研究结果一致，这可能是由于老年人Oddi括约肌功能降低导致胆汁流出受阻，同时，老年小肠分泌胆囊收缩素含量降低，且受体敏感性下降导致胆囊排空延迟，进而引起胆结石。

本研究中高血压和胆结石患病危险增加有关，这与俞勤华等[21]研究结果一致。这可能与较高的瘦素水平相关，在原发性高血压患者中，血清瘦素水平随着高血压的严重程度显著上升，高浓度瘦素水平可通过亲水性胆汁酸盐的增加以及疏水性胆汁酸盐和循环胆汁酸盐池的减少，使胆固醇过饱和形成结石[22-23]。同时，在高瘦素水平下，会出现瘦素抵抗，进而导致瘦素对于固醇调节元件结合蛋白的调控失常，引起固醇调节元件结合蛋白表达增强，以及低密度脂蛋白水平升高，最终促进了胆结石的形成[24]。

表2 不同大学教师胆结石患病危险因素的多因素回归分析结果

本研究结果显示，较高的ALT水平是胆结石患病风险增加的危险因素，这与曾德飞等[25]研究结果一致。其认为这种关联可能是由于发生胆结石时，胆囊内压增大引发胆汁流入肝脏，导致肝损伤，从而表现为ALT等肝功能指标升高，未来需要进一步开展队列研究，验证ALT与胆结石发病的因果关联。同时，本研究中脂肪肝也与胆结石的发病危险增加有关，这与既往研究[26]结果一致，这可能与脂质代谢异常有关[27]。研究[27]显示正常人群胆汁酸中含有充足的胆汁酸盐和卵磷脂，这使得体内总胆固醇长期处于溶解状态，但是当脂肪肝发生时，患者体内相对缺乏不饱和磷脂和胆碱，导致胆固醇水平和比例异常，进而使胆汁中析出结石。此外，脂肪肝和胆结石具有一些共同的危险因素如肥胖、胰岛素抵抗和高瘦素水平等，这在一定程度上也可解释二者的关联[28-29]。

在既往研究[30-31]中，研究者提出球蛋白是促胆结石形成的原因，这与本文研究结果一致。球蛋白是胆结石的促成核因子，其浓度的升高先于胆石的形成，并且浓度需要达到一定水平以上才会发挥作用，且浓度越大，促成核能力越强，对胆结石作用也就越强[31]。其发病原因可能是由于免疫球蛋白可以与脂质体膜的磷脂结合，导致磷脂泡阴离子和葡萄糖释放，降低泡膜的稳定性，同时，免疫球蛋白还是胆结石的抗成核因子的抗体，可作用于抗成核因子使其丧失活性，进而导致胆结石形成[32]。

本研究中肾结石是胆结石的危险因素，这与Kim等[33]的一项大型队列研究结果一致。目前关于两种结石间的作用机制尚不明确，研究表明胆结石和肾结石有共同的致病因素：糖尿病﹑胰岛素抵抗和肥胖等[28-29]。代谢障碍性疾病患者体内肠道功能的失调，可促进尿草酸钙的重吸收(并伴有肾结石的形成)，导致肠肝循环受阻并抑制胆汁酸的分泌，进而促进胆结石的形成，这可能是肾结石促进胆结石形成的作用机制[34]。此外，本研究中高ALT水平和脂肪肝同样是胆结石的危险因素，可能也与代谢相关肠肝循环障碍有关。

本研究在设计阶段采用大样本多中心的研究方案，首次对高校教师胆结石患病率及相关危险因素进行探讨，研究结果稳定且具有较高的代表性。在胆结石危险因素研究中，全面纳入人群基本人口学特征和血生化及影像学特征，大范围覆盖了各项生化指标，为进一步分析促胆结石形成的机制提供可靠的数据。在统计分析方面，考虑到不同中心人群基本特征分布差异问题，运用Meta分析方法对数据进行整合分析，结果客观准确。然而，本项目采用横断面的研究设计，危险因素和胆结石患病危险关联性会受到反向因果时序和潜在混杂因素影响，尚不能确认危险因素与胆结石之间的因果关联性。此外，纳入研究对象的流行病学信息有限，未来尚需要进一步开展更大样本的前瞻性研究，识别胆结石患病的病因，实现胆结石的一级预防。