瞬时弹性成像技术、APRI及FIB-4对胆道闭锁患儿肝纤维化程度的诊断价值

陈玮婷， 李双杰

湖南省儿童医院 肝病中心， 长沙 410000

胆道闭锁是发生于婴儿期的一种进展性肝胆疾病，主要表现为肝内外胆管的阻塞和肝脏组织进行性纤维化，最终发生肝硬化和终末期肝病。目前为止，其发病机制和病因尚不明确，多数学者认为可能与病毒感染、先天性发育畸形及免疫炎症反应等多因素有关。

肝门空肠吻合术(Kasai术)是胆道闭锁首选的治疗方式。尽管大多数患儿及时进行Kasai术后其临床症状可以缓解，但是肝脏也会出现进行性纤维化，甚至肝硬化，最终可能导致肝功能衰竭，随后需要肝移植[1]。即使患儿在出生后的第1个月内进行Kasai术，仍然有多达60%的术后儿童在20岁之前因为发生肝硬化而需要进行肝移植术[2]。因此，胆道闭锁患儿肝纤维化程度的判定对于其手术时机的选择及预后评估有着十分重要的意义。

迄今为止，肝脏组织病理学检查仍然是评估肝纤维化的金标准[3]。但是肝脏发生纤维化是一个连续、动态的过程[4-5]，考虑肝活检是一项有创性检查操作，可能会出现一系列的并发症，其对于需要频繁、长期监测的患者并不实用，尤其是对于婴幼儿及儿童更加难以实现。因此，探索出一种无创、简便、经济又准确度高的指标用于临床监测胆道闭锁肝纤维化程度，是广大学者的一个重要关注点，其中瞬时弹性成像技术及血清学诊断模型是否能替代肝脏组织病理学检查是目前研究的热点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月1日-2018年12月31日于湖南省儿童医院新生儿外科行Kasai术的胆道闭锁患儿，收集患儿术中肝脏病理活检标本及术前1周内血常规、肝功能、瞬时弹性成像检查结果。

1.2 病理学诊断 由本院病理科同一名高年资的病理医师按照METAVIR分级标准，对本研究收集临床病例经过HE、VG及Masson染色的肝脏组织病理切片，在光镜下进行观察并读片确认肝纤维化程度，将其分为F0(无纤维化)、F1(肝汇管区轻度纤维化)、F2(邻近汇管区轻度桥接纤维化)、F3(伸向邻近汇管区重度桥接纤维化)和F4(肝硬化、假小叶形成)5级。根据研究所需，将病例分为无明显肝纤维化(F<2)和明显肝纤维化(F≥2)；无进展性肝纤维化(F<3)和进展性肝纤维化(F≥3)；无肝硬化(F<4)和肝硬化(F≥4)[6]。

1.3 肝脏硬度(LSM)检测 由一名受过专业培训的临床医师应用超声肝硬化检测仪(深圳市一体医疗科技股份有限公司)在患儿行Kasai术前1周内测量LSM值，测量步骤：(1)患儿处于空腹、安静状态，保持仰卧位，充分暴露右侧肋间隙；(2)一般将探头置于患儿右侧腋前线或右侧腋中线的7～9肋间隙合适的肝组织区域，避开囊肿、血管等干扰因素；(3)连续测量10次有效值，由图像数据处理系统所取得的中位数作为所测出的最终结果，其中成功率小于60%或者四分位数间距大于中位值的三分之一均视为无效结果。

1.4 血清学诊断模型 根据文献所提供公式分别计算AST/PLT比值指数(APRI)、基于4因子的肝纤维化指数(FIB-4)：APRI=[AST(U/L)/正常值上限(ULN)×100]/PLT(109/L)[7]；FIB-4=[年龄(月)×AST(U/L)]/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2][8]。

1.5 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验。非正态分布的计量资料用M(P25～P75)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。采用MedCalc软件绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，通过ROC曲线评估各指标的诊断效能。采用Spearman相关法进行相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入110例胆道闭锁患儿，其中男39例，女71例，根据肝脏病理学诊断标准，将病例分为F1 6例，F2 32例，F3 49例，F4 23例。不同肝纤维化程度患儿一般资料比较，PLT水平差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.2 LSM、APRI、FIB-4诊断胆道闭锁患儿发生明显肝纤维化的价值 ROC曲线分析显示，LSM、APRI、FIB-4预测明显肝纤维化的最佳临界点分别为9.250 kPa、0.680、0.047，ROC曲线下面积(AUC)分别为0.874[95%可信区间(95%CI)：0.778～0.970]、0.636(95%CI：0.362～0.911)、0.622(95%CI：0.363～0.880)(图1，表2)。

2.3 LSM、APRI、FIB-4诊断胆道闭锁患儿发生进展性肝纤维化的价值 ROC曲线分析显示，LSM、APRI、FIB-4预测进展性肝纤维化的最佳临界点分别为10.75 kPa、0.70、0.05，AUC分别为0.781(95%CI：0.689～0.873)、0.519(95%CI：0.401～0.636)、0.506(95%CI：0.389～0.623)(图2，表3)。

2.4 LSM、APRI、FIB-4诊断胆道闭锁患儿发生肝硬化的价值 ROC曲线分析显示，LSM、APRI、FIB-4预测肝硬化的最佳临界点分别为11.85 kPa、0.82、0.09，AUC分别为0.855(95%CI：0.769～0.942)、0.701(95%CI：0.599～0.803)、0.717(95%CI：0.609～0.825)(图3，表4)。

2.5 LSM值与临床因素相关性分析 相关性分析结果显示，LSM值与AST水平呈正相关(r=0.258，P=0.007)，与PLT水平呈负相关(r=-0.248，P=0.009)；而与性别(r=-0.029，P=0.761)、手术年龄(r=0.091，P=0.345)、ALT(r=0.012，P=0.903)、TBil(r=0.095，P=0.321)、DBil(r=0.113，P=0.238)无相关性。

图1 LSM、APRI、FIB-4判断明显肝纤维化的ROC曲线

图2 LSM、APRI、FIB-4判断进展性肝纤维化的ROC曲线

图3 LSM、APRI、FIB-4判断肝硬化的ROC曲线

3 讨论

目前Kasai术仍是胆道闭锁的首选治疗方案，其首要目的是恢复胆汁的引流通畅。胆道闭锁患儿如果不尽早予以手术治疗，将在1年内肝脏呈现出进行性纤维化表现，从而发生肝硬化，最终导致患儿死亡[9]。肝活检是国际及国内公认的肝纤维化诊断标准，但考虑到肝活检为侵入性检查，需要在全麻下进行或者需要患儿高度配合，而且其费用较昂贵，不利于临床上的反复监测[10]。近几年来，无创性肝纤维化诊断是许多学者关注的热点，但是目前仍然没有一项无创性检查能够完全代替肝活检对肝纤维化的诊断价值，因此探索出创伤性小、操作简便并且可重复监测的无创性肝纤维化检查技术一直是临床医师关注的重点。

瞬时弹性成像是目前最热门的诊断肝纤维化的无创检查技术[11]，其工作原理是通过特殊的探头在肋间隙震动产生一个瞬时剪切波，从而得到肝组织的硬度值，从而评估肝纤维化程度[12]。Shin等[13]收集47例胆道闭锁患儿术中瞬时弹性成像、超声检查结果，分别与METAVIR评分进行比较，数据显示瞬时弹性成像技术与METAVIR纤维化分级明显相关，故研究表明瞬时弹性成像技术可能成为诊断进展性肝纤维化(F3)和肝硬化(F4)的一种有效的无创性检查，并且可能有助于胆道闭锁患儿手术前预后情况的评估。本研究以肝活检病理分级为金标准，根据AUC判断LSM对胆道闭锁患儿发生明显肝纤维化(F≥2)、进展性肝纤维化(F≥3)和肝硬化(F≥4)的临床诊断价值，结果显示LSM对于诊断明显肝纤维化、进展性肝纤维化和肝硬化均有较好的临床价值。Behairy等[14]认为瞬时弹性成像技术可以用于区分儿童不同程度的肝纤维化，但是，其所检测的临界值因疾病类型不同而不同。Shen等[15]等研究根据METAVIR评分系统，在F2、F3和F4组中LSM平均值分别为(9.10±3.30)kPa、(11.02±3.31)kPa和(22.86±12.43)kPa；LSM诊断≥F4的AUC为0.886，临界值≥15.15 kPa，敏感度、特异度高、阳性预测值和阴性预测值均较高，因此认为瞬时弹性成像技术检查可用于胆道闭锁患儿肝纤维化程度的评估，并且其诊断胆道闭锁患儿发生肝硬化的临界值为15.15 kPa。本研究结果显示，LSM用于诊断明显肝纤维化(F≥2)、进展性肝纤维化(F≥3)和肝硬化(F≥4)的临界值分别为9.25、10.75、11.85 kPa，且相应的敏感度和特异度均较高，亦提示瞬时弹性成像技术可较好地用于诊断胆道闭锁患儿肝纤维化程度，随着肝纤维化程度加重，阳性预测值呈下降趋势，而阴性预测值呈上升趋势，对肝硬化(F4)阴性预测值高达95.5%，表明肝硬化阶段时可以排除大多数无肝硬化的患儿。Pisca-glia等[16]研究发现大多数弹性成像技术与FibroScan的

表1 不同肝纤维化程度患儿一般临床资料比较

表2 LSM、APRI、FIB-4对明显肝纤维化的诊断价值

表3 LSM、APRI、FIB-4对进展性肝纤维化的诊断价值

表4 LSM、APRI、FIB-4对肝硬化的诊断价值

高坎坎等[17]研究发现APRI诊断无或轻度纤维化、中重度纤维化与肝硬化的准确度分别为73.2%(71/97)、64.9%(63/97)、87.6%(85/97)，结果表明APRI可应用于临床上胆道闭锁患儿肝纤维化严重程度的评估。贺小张等[18]研究显示APRI与胆道闭锁患儿肝纤维化程度呈正相关，APRI有望成为一个无创、快速、简便获取的参数，在胆道闭锁患儿肝纤维化程度评估中发挥重要的作用。但有学者[19]研究发现LSM对于评估肝纤维化准确性更好，而APRI对于评估食管静脉曲张预测准确度更高，当LSM值大于7.7 kPa可考虑肝脏发生纤维化，而APRI值越低提示食管静脉曲张的可能性越小。Chen等[20]将24例胆道闭锁患儿的肝脏病理活检作为诊断标准探讨无创性检查的诊断价值，研究结果表明，相较于APRI和FIB-4，瞬时弹性成像技术是用于评估胆道闭锁肝纤维化程度更有前景的检查。Vinciguerra等[21]研究发现APRI预测纤维化的敏感度可能受肝病病因、纤维化严重程度以及患者年龄的影响，且认为APRI用于儿童肝移植术后纤维化预测不太准确，而瞬时弹性成像技术可作为评价儿童肝移植术后纤维化的一种可靠指标。本研究结果显示APRI在诊断胆道闭锁明显肝纤维化、进展性肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.636、0.519、0.701，表明其用于明显肝纤维化和进展性肝纤维化的诊断效能欠佳，对于诊断肝硬化具有中等准确性。本次研究结果与高坎坎和贺小张等人研究结果不同，可能因研究收集的病例资料肝纤维化程度、年龄具有差异。本研究并未将食管静脉曲张纳入研究范畴，关于APRI与食管胃底静脉曲张是否相关尚不明确。综上，APRI用于评估胆道闭锁肝纤维化程度的临床意义有待进一步探讨。此外，本研究结果显示，FIB-4诊断胆道闭锁明显肝纤维化、进展性肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.622、0.506、0.717，提示FIB-4对于诊断明显肝纤维化和进展性肝纤维化准确性欠佳，对于诊断肝硬化具有中等准确性。

本研究通过对比LSM、APRI、FIB-4评估肝纤维化程度的准确性，表明LSM较APRI、FIB-4对于胆道闭锁肝纤维化分级评估更有价值。考虑LSM与肝活检病理分级有较好的相关性，临床上可以相对准确地评估肝纤维化程度。但是瞬时弹性成像技术容易受很多因素影响，导致其用于肝纤维化的评估欠稳定，临床诊断价值降低。有学者[22-23]研究表明，瞬时弹性成像技术检测易受BMI、肝脏炎症程度和肝功能水平(如ALT、AST、TBil)等因素的影响，从而降低其评价肝纤维化分级的准确性。本研究相关性分析结果显示，LSM值与性别、手术年龄、ALT、TBil、DBil无明显相关，与PLT水平呈负相关，与AST水平呈正相关。

综上所述，瞬时弹性成像技术在成人肝炎和肝硬化的研究中应用广泛，小探头的出现使该技术在儿童中得以应用，但是目前国内在胆道闭锁肝纤维化诊断方面的应用仍然较少。本研究的优点在于提出了LSM对于评价胆道闭锁肝纤维化分级的应用，并且得出了其用于诊断胆道闭锁明显肝纤维化、进展性肝纤维化和肝硬化的临界值，使得瞬时弹性成像技术在胆道闭锁肝纤维化的应用更加细化和深入，而APRI和FIB-4易受用药等因素影响，对于术后纤维化评估方面的应用仍需进一步探讨。