肠道菌群与高血压相关性及检测方法的研究进展*

陈慧霞，于慧，王占黎(.包头医学院研究生学院，内蒙古包头04060；.包头医学院第二附属医院检验科，内蒙古包头04030)

高血压是一种严重影响人类健康的心血管疾病，也是心脑血管疾病最主要的危险因素，以及全球疾病负担的三大主要危险因素之一[1]。当前，我国高血压患病人数达2.7亿，对家庭和社会造成沉重的负担[2]。高血压的危险因素包括遗传因素、年龄、不良生活习惯等多方面[3]。人体肠道有大量的微生物，包括细菌、真菌、古细菌、病毒、原虫等，被称为肠道微生物群，其中数量最多的是细菌群[4]。近年来，肠道菌群与宿主的关系得到人们的广泛关注。研究表明，高血压与肠道菌群失调有关[5]。本文针对肠道菌群与高血压的关系及其检测方法，综述其研究进展。

1 高血压与肠道菌群结构的变化

1.1健康人群的肠道菌群结构 人体肠道内存活的细菌数量大约有100兆个。这些数目庞大的细菌大致可以分为3类：有益菌、有害菌和中性菌。正常情况下，菌群、宿主与环境之间处于动态平衡状态。当肠道菌群平衡被打破时，将对宿主的健康产生危害。人体肠道内绝大部分细菌隶属于以下菌门：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌门等[6]。

1.2高血压与肠道菌群结构的关系 普遍认为，厚壁菌门(Firmicutes)与拟杆菌门(Bacteroidetes)比率(F/B)增加，提示肠道菌群结构失调[7]。高血压与肠道菌群结构息息相关。研究发现，高血压人群肠道细菌丰度降低，F/B比率增加[7-8]。近年来，不论在动物模型还是人群中均表明在高血压发病时肠道菌群发生变化。

基于高血压动物模型，Durgan等[9]用16S rRNA基因测序方法检测表明，阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的高血压大鼠肠道中产短链脂肪酸(丁酸)的细菌含量减少，提示肠道菌群失调是阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的高血压发展的重要原因。与健康大鼠相比，慢性肾病高血压大鼠厚壁菌门和乳酸菌属的丰度较低，肠道微生物多样性较低[10]。在自发性高血压大鼠肠道中，链球菌属增加，而双歧杆菌属减少[7]。研究发现，梭菌属中克里斯滕森菌科、真杆菌科与血压呈正相关[11]。本研究团队围绕肾性高血压大鼠肠道菌群进行分析发现，条件致病菌大肠埃希菌在肾性高血压大鼠肠道中相对丰度高于假手术组，而粪球菌属、罗氏菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、拟杆菌属等短链脂肪酸产生菌在肾性高血压大鼠肠道中相对丰度低于假手术组[12]。这些观察结果表明，高血压与肠道菌群失调有关。

Yang等[5]利用16S sRNA基因测序方法对99例高血压患者和41例健康对照者的肠道菌群研究显示，与健康对照组相比，高血压患者肠道中普氏菌属和克雷伯菌属含量增加，而双歧杆菌属和罗斯氏菌属等益生菌含量减少。Yan等[8]通过宏基因测序技术发现，高血压患者肠道中沙门氏菌属、克雷伯菌属含量增加，而放线菌含量减少。此外，对早期妊娠妇女的一项研究表明，产短链脂肪酸(丁酸)的肠道细菌与收缩压呈负相关[13]。某团队采用逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测肠道菌群发现，与对照组相比，高血压患者肠道双歧杆菌和拟杆菌数量减少，直肠真杆菌数量增加[14]。这些研究均表明肠道菌群与动物和人类高血压相关。

2 肠道菌群及其代谢产物参与调节血压的分子机制

2.1短链脂肪酸对高血压的调节 肠道细菌可以代谢短链脂肪酸(SCFAs)、三甲胺(TMAO)甾醇、胆汁酸、类固醇激素、膳食蛋白质、纤维。研究证实，肠道菌群及其代谢产物通过多种途径参与血压调节。SCFAs是肠道菌群的重要代谢产物，可以被宿主利用[11]。这些代谢产物可通过嗅觉受体(Olfr78)和G蛋白偶联受体41(Gpr41)发挥血压调节作用[15]。在颈动脉体细胞中也发现了Olfr78，可能与SCFAs水平的血液监测和化学转导肾小球信号的控制有关，在另一条路径与血压调节相互作用[16]。SCFAs改善肾脏功能障碍通过减少局部和系统炎症、氧化应激和细胞凋亡引起的损伤[17]。因此，SCFAs的减少可能会对高血压的发展产生影响。此外，通过16S rRNA基因测序和气相色谱/质谱技术来评估肠道菌群结构，结果表明SCFAs浓度与肠道菌群多样性呈负相关，且SCFAs浓度与肠道通透性、肥胖和高血压相关[18]。由高盐饮食导致的高血压模型中，高血压大鼠粪便标本中的SCFAs含量高于对照组[11]，这可能表明SCFAs参与血压的调节。在达尔盐敏感性大鼠模型中，通过CRISPR/CAS9基因消融，GPR1缺失减弱肠道的失调，增加醋酸盐血清水平，降低递增的血压水平[19]。

2.2三甲胺N-氧化物(TMAO)对高血压的调节 肠道微生物代谢物TMAO日益被视为心血管事件和死亡率的新危险因素。一研究[20]合并分析比较高、低循环TMAO浓度参与者的高血压患病率，结果表明高循环TMAO浓度与较高的高血压患病率有关，且TMAO浓度高者患高血压的风险增加了12%。此外，高血压大鼠结肠对细菌代谢产物(如：三甲胺)的渗透性增强[21]。说明肠道菌群代谢物氧化三甲胺的血浆水平升高可能具有促进高血压发生与发展的作用。

2.3免疫炎症和肠道通透性对血压的调节 肠道通透性的改变可能会引起人类多种疾病，例如炎症性肠病、肥胖等。血压调节也与肠上皮屏障通透性和炎症状态有关[7]。在正常情况下，肠道细菌和宿主之间的平衡，通过保持平衡的先天免疫炎症和肠道屏障的完整性[22]。高血压与增强的神经和周围炎症以及增强的交感神经驱动有关；然而，也存在肠道发育不良、肠壁病理学增加和通透性增加，这表明高血压存在功能失调的脑-肠沟通[23]。研究还发现，Zonulin是一种肠道上皮紧密连接蛋白调节因子，能够快速、可逆地调节肠道紧密连接，改变肠道通透性。Kim等[24]研究表明，高血压患者Zonulin含量升高，进一步支持高血压患者的肠道屏障功能障碍。肠道细菌还可通过Zonulin途径调节紧密连接蛋白表达，最终影响肠道屏障功能。

3 肠道菌群检测技术在防治高血压中的应用

对于研究高血压与肠道菌群的相关性，高效而准确的检测技术必不可少，随着分子检测技术的发展，新型的检测技术被人们广泛应用。具体方法见表1。

表1 分子生物学检测技术及其应用

4 肠道菌群在高血压治疗中的潜在用途

4.1补充益生菌对高血压的作用 益生菌的使用是治疗高血压的有效策略。适当补充益生菌能够干扰肠道菌群的功能和组成，从而激活免疫系统并控制炎症[28]。研究证实，瑞士乳杆菌H9发酵乳对原发性高血压大鼠的血压具有改善作用。在灌胃6～12 h后，高血压大鼠的收缩压和舒张压降低，降幅为15～18 mmHg[29]。益生菌还可通过改善血脂水平、调节结合胆汁酸的早期解离和控制体质指数等血压调节[30]。一些研究表明，某些益生菌可降低血浆醋酸含量和肾组织中olfr78的表达，预防心力衰竭诱导的高血压[31]。

4.2通过膳食干预对高血压产生的作用 通过饮食干预来调节肠道菌群结构可能是一种创新的高血压营养治疗策略。Marques等[32]用高纤维饮食或添加乙酸盐的饮食对小鼠进行治疗，导致肠道微生物的改变和SCFAs水平的升高，这对高血压和心力衰竭具有保护作用。一项研究[10]表明，给予柠檬酸铁可增加慢性肾病大鼠肠道菌群的多样性且有效改善血压。此外，陈年大蒜提取物改善了肠道微生物群，在补充3个月后，微生物丰富度和多样性增加，乳酸杆菌和梭状芽孢杆菌增加，还发现陈年大蒜提取物能有效降低血压[33]。这些结果表明，膳食干预可能通过改善肠道菌群的多样性和丰度从而降低血压。

4.3使用抗生素改变肠道菌群进而对高血压产生作用 值得关注的是，抗生素亦可治疗高血压。研究发现，原发性高血压大鼠口服米诺环素后，肠道微生物多样性增加[6]。国内一研究通过回顾性分析发现，应用窄谱抗生素能有效地保护老年高血压患者正常肠道菌群[34]。此外，一项研究[23]提供了集中的证据，通过CMT-3抑制下丘脑室旁核的神经炎症，可以直接影响肠道微生物群及其病理学，从而降低高血压。肠道不能吸收新霉素和万古霉素的任何一种进入循环，这些抗生素会暂时破坏大多数肠道细菌，阻止类固醇代谢和通过肠肝循环重新吸收这些代谢产物[35]。有研究证实，在患有高血压的老年自发性高血压大鼠中，米诺环素和万古霉素可使收缩压平均降低35 mmHg[36]。这证实了抗生素改变细菌的数量和种类直接或间接缓解高血压的进程。

5 展望

肠道微生态系统是人体最大和最复杂的微生态系统。越来越多的研究证实，肠道菌群在宿主高血压发生发展中发挥重要作用，其作用机制也正逐渐被揭示。但目前仍存在许多科学问题需要深入研究和探索。肠道菌群与宿主如何相互作用？肠道菌群调节宿主血压的确切分子机制是什么？益生菌、抗生素和粪便移植等基于肠道菌群的高血压治疗策略的有效性及其机制仍需进一步的临床验证。因此，肠道菌群与高血压的研究仍然有巨大的发展空间。